Badanie InfluenCEF: badanie bólu głowy związanego z infekcją grypową (INFLUENCEF)

Infekcje dróg oddechowych są drugą globalną przyczyną liczby lat życia skorygowanych niepełnosprawnością i wiążą się z wyższymi kosztami niż choroby takie jak niewydolność serca, astma czy migrena. Wirus grypy odpowiada za 11,5% epizodów infekcji dolnych dróg oddechowych, powodując 650 000 zgonów rocznie. W Hiszpanii w okresie poprzedzającym COVID-19 zapadalność na grypę szacowano na 2069 przypadków na 100 tys. mieszkańców rocznie. W latach 2001-2018 sezonowa przenośność wirusów grypy zmieniała się w zależności od różnych czynników, takich jak typ/podtyp grypy, dominacja lub kodominacja wielu szczepów oraz czas trwania epidemii. Diagnostyka infekcji ewoluowała w ostatnich latach, umożliwiając monitorowanie epidemii i opracowywanie programów sanitarnych, które pozwalają na jej kontrolę i zarządzanie.

Healthcare Sentinel Network of Castilla and Leon – Red Centinela Sanitaria de Castilla y León (RCSCYL) prowadzi aktywny nadzór nad grypą od sezonu 1996-1997, a dodatkowo od 2020 monitoruje inne ostre infekcje dróg oddechowych (ARI) (system VIGIRA) w współpraca z National Influenza Center of Valladolid (CNGV), oddziałem mikrobiologii Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego w Valladolid. Program ten działa we współpracy z Krajowym Systemem Nadzoru nad Grypą Hiszpanii (SVGE), zintegrowanym z Europejską Siecią Nadzoru nad Grypą (EISN). Aktywny monitoring jest prowadzony przez 100 świadczeniodawców obejmujących 60 000 mieszkańców.

Obecny program VIGIRA obejmuje tych pacjentów, którzy należą do kontyngentu lekarza pierwszego kontaktu lub pediatry, którzy są oceniani w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej (PC) z powodu ARI. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) definiuje ARI jako ostry początek co najmniej jednego z następujących czterech objawów ze strony układu oddechowego: kaszel, ból gardła, duszność, nieżyt nosa oraz ocena klinicysty, że choroba jest spowodowana infekcją. Definicja mówi, że ARI mogą występować z gorączką lub bez. W sezonie 2021-2022, do 12 czerwca 2022 r., wskaźnik ARI wynosił 43 841 przypadków na 100 000 mieszkańców.

Grypę definiuje się jako zespół kliniczny spowodowany zakażeniem wirusami z rodziny grypy. Charakteryzuje się połączeniem objawów oddechowych i ogólnoustrojowych. Ból głowy jest jednym z najczęstszych objawów ogólnoustrojowych, chociaż liczba konkretnych badań jest bardzo niewielka. Do tej pory tylko dwa badania obejmujące 37 i 279 pacjentów wykazały częstość występowania tego objawu między 32,4% a 60%.

W 2008 r. zmodyfikowano kryteria określające chorobę grypopodobną na ostrą chorobę układu oddechowego rozpoczynającą się w ciągu ostatnich 7 dni z co najmniej jednym z następujących objawów ogólnych: gorączka lub stan podgorączkowy, złe samopoczucie, ból głowy i mięśni; oraz co najmniej jeden z następujących trzech objawów ze strony układu oddechowego: kaszel, odynofagia i/lub duszność. Sieć VIGIRA konsekwentnie rejestruje obecność bólu głowy. W sezonie 2021/2022 zapadalność na choroby grypopodobne oszacowano na 758 na 100 tys. mieszkańców.

W programie VIGIRA wszyscy pacjenci spełniający kryteria definicji rejestrowani są jako przypadki (przypadki kliniczne). Wśród nich wartownicy pobierają od 2 do 4 próbek wymazu z jamy nosowo-gardłowej za pomocą sterylnego wacika. Próbki pobiera się od niektórych pacjentów, którzy konsultują się w ciągu 5 dni od początku objawów, zwłaszcza jeśli gorączka jest jednym z objawów klinicznych, w celu zapewnienia wystarczającego miana wirusa. Próbki są wysyłane do laboratoriów referencyjnych, gdzie przeprowadzana jest analiza molekularna metodą łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR) w celu wykrycia wirusów grypy lub innych patogenów układu oddechowego. Wszystkie te próbki z pozytywnym wynikiem grypy są wysyłane do CNG w celu potwierdzenia, sekwencjonowania i hodowli.

Metody:

1. Częstość występowania bólu głowy w przebiegu infekcji:

   1. Dane z bazy programu VIGIRA będą przetwarzane i analizowane dla sezonów grypowych w latach 2010-2022. Oszacowany zostanie odsetek pacjentów, u których wystąpił ból głowy podczas każdego sezonu grypowego.
   2. Dane uzyskane w sezonach grypowych 2022-2023 i 2023-2024 zostaną oszacowane poprzez systematyczną ocenę wszystkich kolejnych pacjentów z mikrobiologicznym potwierdzeniem zakażenia. We wszystkich przypadkach zgłoszonych do sieci VIGIRA zostanie przeprowadzona ocena telefoniczna. Wszyscy pacjenci zostaną poinformowani o celach badania i zaproszeni do udziału. U tych pacjentów, którzy wyrażą zgodę na udział, zostanie przeprowadzony ustrukturyzowany kwestionariusz, w tym pytania o to, czy odczuwali ból głowy w przebiegu infekcji grypowej.

   W obu przypadkach obliczony zostanie 95% przedział ufności oraz przeprowadzona zostanie analiza warstwowa dla celów drugorzędnych i eksploracyjnych.

2. Czynniki związane z występowaniem bólu głowy:

   Analizie poddane zostaną zmienne dostępne w bazie systemu VIGIRA w szeregach historycznych 2010-2022, w tym:

   A) Dane demograficzne: wiek, płeć. B) Historia osobista: cukrzyca/choroby metaboliczne, palenie tytoniu, otyłość, choroby układu krążenia, przewlekła obturacyjna choroba płuc, nowotwory lub immunosupresja, przewlekła choroba nerek, przewlekła choroba wątroby, ciąża i status szczepień.

   C) Objawy występujące podczas zakażenia grypą: gorączka, dreszcze, osłabienie, bóle mięśni, ból o innej lokalizacji niż ból głowy, kaszel, duszność, rumień nosa, rumień błony śluzowej gardła, ból głowy lub objawy żołądkowo-jelitowe. Oceniane będą również inne cechy, takie jak nagły początek objawów i narażenie na kontakt z inną osobą zakażoną grypą.

   D) Zmienne związane z przebiegiem choroby i rokowaniem: będą to m.in. konieczność skierowania do specjalistycznego ośrodka; obecność zapalenia ucha, zapalenia zatok, zapalenia płuc; i wszechobecna śmierć. Opisany zostanie również konkretny szczep grypy.

   Przeprowadzona zostanie analiza regresji logistycznej, w której zmienną zależną będzie występowanie bólu głowy. Te zmienne, które w analizie jednoczynnikowej wykazują wartość P niższą niż 0,1, zostaną uwzględnione w analizie wielowymiarowej. Kompensacja porównań wielokrotnych zostanie dokonana za pomocą procedury współczynnika fałszywych odkryć z procesem Benjaminiego-Hochberga, a zmienne o wartości P niższej niż 0,05 zostaną uznane za istotne statystycznie.

3. Różnice w rokowaniu w zależności od obecności bólu głowy:

   Wykorzystane zostaną zmienne dostępne w bazie VIGIRA z szeregów historycznych z lat 2010-2022 wymienionych w rozdziale 2.

   Przeprowadzone zostaną trzy analizy regresji logistycznej, w których zmiennymi zależnymi będą zgon, konieczność hospitalizacji oraz obecność zapalenia płuc. Wykonana zostanie reprodukcja wykonanego i wyszczególnionego w punkcie 2 modelu. We wszystkich trzech przypadkach zostanie ocenione, czy obecność bólu głowy, po uwzględnieniu tych zmiennych, które mogą działać jako czynniki zakłócające, wiąże się z innym rokowaniem. Ocenione zostaną również parametry wymienione w celach eksploracyjnych.

4. Charakterystyka kliniczna fenotypu bólu głowy związanego z infekcją grypową:

   W sezonie grypowym 2022-2023 przeprowadzone zostanie prospektywne badanie kohortowe. Ze wszystkimi kolejnymi przypadkami z mikrobiologicznym rozpoznaniem zakażenia grypą skontaktuje się przeszkolony ewaluator, który zbierze dane bezpośrednio w anonimowej bazie danych. Osoba oceniająca skontaktuje się z pacjentami w ciągu 14 dni od wystąpienia objawów w celu: 1) uzyskania wystarczającego czasu rozwoju choroby, aby ocenić jej kliniczną ekspresję i czas trwania bólu głowy; 2) umożliwić odpowiedzialnemu lekarzowi podstawowej opieki zdrowotnej przekazanie pacjentowi diagnozy i środków terapeutycznych, które należy zastosować; 3) Zminimalizuj błąd pamięci, który oznaczałby bardziej opóźnioną ocenę.

   Uwzględnione zostaną następujące zmienne:

   A) Dane demograficzne: Wiek w momencie zakażenia, płeć, pochodzenie etniczne.

   B) Wcześniejszy wywiad medyczny: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, palenie tytoniu, zaburzenia kardiologiczne, oddechowe, immunologiczne, onkologiczne lub neurologiczne. Oceniona zostanie wcześniejsza historia pierwotnego bólu głowy i wcześniejsze epizody bólu głowy w kontekście innych infekcji, w tym źródło diagnozy (lekarz pierwszego kontaktu, neurolog, inny) oraz dodatni wywiad rodzinny w zakresie bólu głowy. Oceniony zostanie stan szczepienia zapobiegającego grypie, w tym data szczepienia i konkretna szczepionka.

   C) Dane dotyczące bólu głowy: dni, które upłynęły między wystąpieniem objawów a początkiem bólu głowy, czas trwania bólu głowy, rytm dobowy bólu głowy, związek między bólem głowy a obecnością gorączki, umiejscowienie bólu głowy (całoczaszkowy, półczaszkowy), topografia (czołowy skroniowy, ciemieniowy, potyliczny, wierzchołkowy, twarzowy, szyjny i/lub okołooczny), jakość bólu (obecność uciskającego, kłującego, pulsującego, palącego, elektrycznego lub innego), intensywność bólu głowy (werbalna skala analogowa 0-10, 0: brak bólu , 10: najgorszy możliwy ból), obecność innych objawów (światłowstręt, fonofobia, osmofobia, nudności, wymioty, pogorszenie podczas wysiłku fizycznego, unikanie aktywności fizycznej, objawy ze strony układu autonomicznego czaszki), obecność innych objawów neurologicznych (niewyraźne widzenie, mrowienie, utrata siły lub zaburzenia czucia), związek bólu głowy ze zmianami postawy, niepełnosprawność generowana przez ból głowy (odsetek codziennych czynności, których nie można było wykonać w skali od 0 do 100, gdzie 0 brak i 100 wszystkie) . Obecność czerwonych flag będzie systematycznie oceniana, w tym ból głowy po przebudzeniu, postępujące pogorszenie, oporność na leczenie objawowe, ocena jako najgorszego bólu głowy w historii, nagły początek bólu głowy, splątanie i obniżony poziom świadomości). Oceniona zostanie potrzeba, sposób i wynik leczenia doraźnego.

   D) Objawy występujące podczas infekcji: Systematycznie oceniane będą następujące objawy: brak węchu, bóle stawów, astenia, osłabienie, biegunka, duszność, ból w klatce piersiowej, odkrztuszanie, gorączka, zawroty głowy, bóle mięśni, odynofagia, wysypka, katar, kaszel, wymioty, omdlenia, zaburzenia smaku.

   E) Zmienne związane z rokowaniem (obecność zapalenia płuc, konieczność tlenoterapii, przyjęcie na oddział intensywnej terapii).

   Dokonane zostanie porównanie pomiędzy wymienionymi zmiennymi w podgrupach wchodzących w skład celów eksploracyjnych: płeć, status szczepień, krążący szczep grypy oraz obecność potwierdzenia mikrobiologicznego.

5. Czas trwania bólu głowy u pacjentów cierpiących na niego jako objaw zakażenia grypą.

U tych pacjentów, u których ból głowy utrzymuje się do czasu oceny klinicznej, zostanie przeprowadzona prospektywna obserwacja. Pacjenci będą kontaktowani telefonicznie co drugi tydzień, aż do ustąpienia bólu głowy. Zostanie dokonany opis czasu trwania bólu głowy metodą przeżycia Kaplana-Meiera. Oceniane będą następujące podgrupy: płeć żeńska, stan zaszczepienia oraz szczep krążący.

Aby ocenić, które zmienne są związane z dłuższym czasem trwania bólu głowy, zostanie przeprowadzona analiza regresji coxa. Najpierw zostanie przeprowadzona analiza jednoczynnikowa, a te zmienne, które są związane z innym czasem trwania bólu głowy i wykazują wartość P niższą niż 0,2 t, zostaną włączone do analizy wieloczynnikowej.