InfluenCEF-Studie: Studie über Kopfschmerzen im Zusammenhang mit Influenza-Infektionen (INFLUENCEF)

Atemwegsinfektionen sind weltweit die zweitwichtigste Ursache für behinderungsbereinigte Lebensjahre und verursachen höhere Kosten als Krankheiten wie Herzinsuffizienz, Asthma oder Migräne. Das Influenzavirus ist für 11,5 % der Episoden von Infektionen der unteren Atemwege verantwortlich und verursacht 650.000 Todesfälle pro Jahr. In Spanien wurde im Zeitraum vor COVID-19 die Inzidenzrate einer Influenza-Infektion auf 2.069 Fälle pro 100.000 Einwohner und Jahr geschätzt. Zwischen 2001 und 2018 variierte die saisonale Übertragbarkeit von Influenzaviren in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, wie dem Typ/Subtyp der Influenza, der Dominanz oder Kodominanz mehrerer Stämme und dem Zeitpunkt der Epidemie. Die Diagnose der Infektion hat sich in den letzten Jahren weiterentwickelt, was es ermöglicht, die Epidemien zu überwachen und Hygieneprogramme auszuarbeiten, die ihre Kontrolle und Verwaltung ermöglichen.

Das Healthcare Sentinel Network of Castilla and Leon - Red Centinela Sanitaria de Castilla y León (RCSCYL) führt seit der Saison 1996-1997 eine aktive Influenza-Überwachung durch und überwacht seit 2020 zusätzlich andere akute Atemwegsinfektionen (ARI) (VIGIRA-System). Zusammenarbeit mit dem National Influenza Center of Valladolid (CNGV), der Abteilung für Mikrobiologie des Universitätsklinikums von Valladolid. Dieses Programm arbeitet mit dem National Influenza Surveillance System of Spain (SVGE) zusammen, das in das European Influenza Surveillance Network (EISN) integriert ist. Die aktive Überwachung wird von 100 Gesundheitsdienstleistern durchgeführt, die eine Bevölkerung von 60.000 abdecken.

Das aktuelle VIGIRA-Programm umfasst jene Patienten, die zu einem Kontingent eines Sentinel-Hausarztes oder -Kinderarztes gehören, die aufgrund eines ARI in der Primärversorgung (PC) untersucht werden. Die Definition der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von ARI als akutes Auftreten von mindestens einem der folgenden vier Atemwegssymptome: Husten, Halsschmerzen, Kurzatmigkeit, Schnupfen und die Beurteilung eines Arztes, dass die Krankheit auf eine Infektion zurückzuführen ist. Die Definition besagt, dass ARIs mit oder ohne Fieber auftreten können. Während der Saison 2021-2022 bis zum 12. Juni 2022 lag die ARI-Rate bei 43.841 Fällen pro 100.000 Einwohner.

Influenza ist definiert als das klinische Syndrom, das durch eine Infektion mit Viren der Influenza-Familie verursacht wird. Es ist durch eine Kombination von respiratorischen und systemischen Symptomen gekennzeichnet. Kopfschmerz ist eines der häufigsten systemischen Symptome, obwohl die Anzahl spezifischer Studien sehr gering ist. Bisher haben nur zwei Studien mit 37 und 279 Patienten Prävalenzraten für dieses Symptom zwischen 32,4 % und 60 % gezeigt.

Im Jahr 2008 wurden die Kriterien, die eine grippeähnliche Erkrankung definieren, auf eine akute Atemwegserkrankung mit Beginn während der letzten 7 Tage mit mindestens einem der folgenden allgemeinen Symptome geändert: Fieber oder leichtes Fieber, Unwohlsein, Kopfschmerzen und Myalgie; und mindestens eines der folgenden drei respiratorischen Symptome: Husten, Odynophagie und/oder Dyspnoe. Das VIGIRA-Netzwerk registriert konsequent das Vorhandensein von Kopfschmerzen. In der Saison 2021/2022 wurde die Prävalenzrate grippeähnlicher Erkrankungen auf 758 pro 100.000 Einwohner geschätzt.

Im VIGIRA-Programm werden alle Patienten, die die Definitionskriterien erfüllen, als Fälle (klinische Fälle) registriert. Unter diesen nehmen die Wächter zwischen 2 und 4 Nasen-Rachen-Abstrichproben mit einem sterilen Tupfer. Bei einigen Patienten, die innerhalb von 5 Tagen nach Beginn der Symptome konsultiert werden, erfolgt eine Probenahme, um eine ausreichende Viruslast sicherzustellen, insbesondere wenn Fieber eines der klinischen Symptome ist. Die Proben werden an die Referenzlabors geschickt, wo eine molekulare Analyse mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) durchgeführt wird, um Influenzaviren oder andere Atemwegserreger nachzuweisen. Alle diese Proben mit einem positiven Influenza-Ergebnis werden zur Bestätigung, Sequenzierung und Kultivierung an das CNG gesendet.

Methoden:

1. Kopfschmerzprävalenz im Infektionsverlauf:

   1. Für die Influenza-Saisons zwischen 2010 und 2022 werden Daten aus der VIGIRA-Programmdatenbank aufbereitet und analysiert. Der Anteil der Patienten, die während jeder Grippesaison Kopfschmerzen hatten, wird geschätzt.
   2. Die während der Grippesaison 2022-2023 und 2023-2024 gewonnenen Daten werden durch eine systematische Auswertung aller aufeinanderfolgenden Patienten mit einer mikrobiologischen Bestätigung der Infektion geschätzt. Bei allen Vorfällen, die dem VIGIRA-Netzwerk gemeldet werden, wird eine telefonische Auswertung durchgeführt. Alle Patienten werden über die Studienziele informiert und zur Teilnahme eingeladen. Diesen Patienten, die der Teilnahme zustimmen, wird ein strukturierter Fragebogen verabreicht, einschließlich der Frage, ob sie im Verlauf der Influenza-Infektion Kopfschmerzen hatten.

   In beiden Fällen wird das 95-%-Konfidenzintervall berechnet und eine stratifizierte Analyse für die sekundären und explorativen Ziele durchgeführt.

2. Faktoren, die mit dem Vorhandensein von Kopfschmerzen verbunden sind:

   Die in der Datenbank des VIGIRA-Systems verfügbaren Variablen in der historischen Reihe 2010-2022 werden analysiert, einschließlich:

   A) Demografische Daten: Alter, Geschlecht. B) Persönliche Vorgeschichte: Diabetes/Stoffwechselerkrankung, Rauchen, Fettleibigkeit, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Neoplasie oder Immunsuppression, chronische Nierenerkrankung, chronische Lebererkrankung, Schwangerschaft und Impfstatus.

   C) Während einer Influenzainfektion auftretende Symptome: Fieber, Schüttelfrost, Asthenie, Myalgie, Schmerzen an einer anderen Lokalisation als Kopfschmerzen, Husten, Dyspnoe, Erythem der Nase, Erythem der Rachenschleimhaut, Kopfschmerzen oder gastrointestinale Symptome. Auch andere Merkmale, wie das plötzliche Auftreten der Symptome und die Exposition gegenüber einer anderen mit Influenza infizierten Person, werden bewertet.

   D) Variablen im Zusammenhang mit dem Krankheitsverlauf und der Prognose: Dazu gehört die Notwendigkeit der Überweisung an ein spezialisiertes Zentrum; das Vorhandensein von Otitis, Sinusitis, Lungenentzündung; und Tod aller Ursachen. Der spezifische Influenza-Stamm wird ebenfalls beschrieben.

   Es wird eine logistische Regressionsanalyse durchgeführt, bei der die abhängige Variable das Vorhandensein von Kopfschmerzen ist. Diejenigen Variablen, die in der univariaten Analyse einen P-Wert von weniger als 0,1 aufweisen, werden in eine multivariate Analyse aufgenommen. Die Kompensation für Mehrfachvergleiche erfolgt durch das Verfahren der False Discovery Rate mit dem Verfahren von Benjamini-Hochberg, und die Variablen mit einem P-Wert von weniger als 0,05 werden als statistisch signifikant angesehen.

3. Unterschiede in der Prognose in Abhängigkeit vom Vorliegen von Kopfschmerzen:

   Es werden die in der VIGIRA-Basis verfügbaren Variablen aus den in Abschnitt 2 aufgeführten historischen Reihen von 2010-2022 verwendet.

   Es werden drei logistische Regressionsanalysen durchgeführt, bei denen die abhängigen Variablen Tod, Notwendigkeit eines Krankenhausaufenthalts und Vorhandensein einer Lungenentzündung sind. Eine Reproduktion des in Punkt 2 durchgeführten und detaillierten Modells wird angefertigt. In allen drei Fällen wird evaluiert, ob das Vorliegen von Kopfschmerzen nach Adjustierung für die Variablen, die als Störfaktoren wirken können, mit einer anderen Prognose verbunden ist. Die in den Sondierungszielen aufgeführten Parameter werden ebenfalls bewertet.

4. Klinische Charakterisierung des Kopfschmerzphänotyps von Kopfschmerz zurückzuführen auf eine Influenza-Infektion:

   Während der Grippesaison 2022-2023 wird eine prospektive Kohortenstudie durchgeführt. Alle konsekutiven Fälle mit einer mikrobiologischen Diagnose einer Influenza-Infektion werden von einem geschulten Gutachter kontaktiert, der die Daten direkt in einer anonymisierten Datenbank sammelt. Ein Gutachter kontaktiert die Patienten innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Symptome mit dem Ziel: 1) genügend Zeit für die Entwicklung der Krankheit zu haben, um ihre klinische Ausprägung und die Dauer der Kopfschmerzen zu bewerten; 2) dem zuständigen Hausarzt ermöglichen, dem Patienten die Diagnose und die einzuleitenden therapeutischen Maßnahmen mitzuteilen; 3) Minimieren Sie die Gedächtnisverzerrung, die eine verzögertere Auswertung implizieren würde.

   Folgende Variablen werden einbezogen:

   A) Demografische Daten: Alter im Moment der Infektion, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit.

   B) Vorgeschichte: Bluthochdruck, Diabetes, Rauchen, kardiologische Erkrankungen, respiratorische, immunologische, onkologische oder neurologische Erkrankungen. Die Vorgeschichte von primären Kopfschmerzen und früheren Episoden von Kopfschmerzen im Zusammenhang mit anderen Infektionen wird bewertet, einschließlich der Quelle der Diagnose (Hausarzt, Neurologe, andere) und einer positiven Familienanamnese von Kopfschmerzen. Der Impfstatus zur Vorbeugung gegen Influenza wird bewertet, einschließlich des Impfdatums und des spezifischen Impfstoffs.

   C) Kopfschmerzbezogene Daten: Tage, die zwischen dem Symptombeginn und dem Kopfschmerzbeginn vergangen sind, Dauer des Kopfschmerzes, zirkadianes Muster des Kopfschmerzes, Zusammenhang zwischen dem Kopfschmerz und dem Vorhandensein von Fieber, Ort des Kopfschmerzes (holokranial, hemikranial), Topographie (frontal , temporal, parietal, okzipital, scheitel, fazial, zervikal und/oder periokular), Schmerzqualität (Vorhandensein von drückend, stechend, pochend, brennend, elektrisch oder andere), Kopfschmerzintensität (verbale Analogskala 0-10, 0: kein Schmerz , 10: schlimmstmöglicher Schmerz), Vorhandensein anderer Symptome (Photophobie, Phonophobie, Osmophobie, Übelkeit, Erbrechen, Verschlechterung durch körperliche Aktivität, Vermeidung von körperlicher Aktivität, kraniale autonome Symptome), Vorhandensein anderer neurologischer Symptome (verschwommenes Sehen, Kribbeln, Verlust Stärke oder verändertes Sensorium), Assoziation der Kopfschmerzen mit Haltungsänderungen, durch die Kopfschmerzen verursachte Behinderung (Anteil der täglichen Aktivitäten, die nicht ausgeführt werden konnten, auf einer Skala von 0 bis 100, wobei 0 keine und 100 alle sind) . Das Vorhandensein von Warnsignalen wird systematisch bewertet, einschließlich Kopfschmerzen beim Aufwachen, fortschreitende Verschlechterung, Widerstand gegen eine symptomatische Behandlung, Beurteilung als die schlimmsten jemals erlebten Kopfschmerzen, plötzliches Einsetzen der Kopfschmerzen, Verwirrtheit und vermindertes Bewusstsein). Die Notwendigkeit, Modalität und das Ergebnis der Akutbehandlung werden evaluiert.

   D) Während der Infektion aufgetretene Symptome: Die folgenden Symptome werden systematisch bewertet: Anosmie, Arthralgie, Asthenie, Schwäche, Durchfall, Dyspnoe, Brustschmerzen, Auswurf, Fieber, Schwindel, Myalgie, Odynophagie, Hautausschlag, laufende Nase, Husten, Erbrechen, Synkope, Dysgeusie.

   E) Variablen im Zusammenhang mit der Prognose (Vorhandensein einer Lungenentzündung, Notwendigkeit einer Sauerstofftherapie, Aufnahme auf die Intensivstation).

   Es wird ein Vergleich zwischen den genannten Variablen in den Untergruppen durchgeführt, die in den Untersuchungszielen enthalten sind: Geschlecht, Impfstatus, zirkulierender Influenzastamm und Vorhandensein einer mikrobiologischen Bestätigung.

5. Dauer der Kopfschmerzen bei Patienten, die daran als Symptom der Influenza-Infektion leiden.

Bei diesen Patienten, bei denen die Kopfschmerzen zum Zeitpunkt der klinischen Bewertung anhalten, wird eine prospektive Nachsorge durchgeführt. Die Patienten werden bis zum Abklingen der Kopfschmerzen jede zweite Woche telefonisch kontaktiert. Es erfolgt eine Beschreibung der Kopfschmerzdauer nach der Kaplan-Meier-Überlebensmethode. Folgende Untergruppen werden bewertet: weibliches Geschlecht, Impfstatus und zirkulierender Stamm.

Um zu evaluieren, welche Variablen mit einer längeren Dauer des Kopfschmerzes assoziiert sind, wird eine Cox-Regressionsanalyse durchgeführt. Zunächst wird eine univariate Analyse durchgeführt, und diejenigen Variablen, die mit einer unterschiedlichen Dauer des Kopfschmerzes assoziiert sind und einen P-Wert kleiner als 0,2 t aufweisen, werden in eine multivariate Analyse aufgenommen.