InfluenCEF-tutkimus: Influenssainfektioon liittyvää päänsärkyä koskeva tutkimus (INFLUENCEF)

Hengitystieinfektiot ovat toiseksi yleisin syy vammaisuusperusteisiin elinvuosiin ja ne ovat kalliimpia kuin sairaudet, kuten sydämen vajaatoiminta, astma tai migreeni. Influenssavirus on vastuussa 11,5 prosentista alempien hengitysteiden infektiotapauksista ja aiheuttaa 650 000 kuolemaa vuodessa. Espanjassa COVID-19:ää edeltävänä aikana influenssatartunnan ilmaantuvuus oli arviolta 2 069 tapausta 100 000 asukasta kohti vuodessa. Vuodesta 2001 vuoteen 2018 influenssavirusten kausiluonteinen tarttuvuus on vaihdellut eri tekijöiden mukaan, kuten influenssan tyypistä/alatyypistä, useiden kantojen dominanssista tai yhteisdominanssista sekä epidemian ajoituksesta. Infektion diagnosointi on kehittynyt viime vuosina, mikä mahdollistaa epidemioiden seurannan ja sen hallinnan ja hallinnan mahdollistavien terveysohjelmien laatimisen.

Kastilian ja Leonin Healthcare Sentinel Network - Red Centinela Sanitaria de Castilla y León (RCSCYL) on harjoittanut aktiivista influenssaseurantaa kaudesta 1996-1997 lähtien ja lisäksi vuodesta 2020 lähtien se seuraa muita akuutteja hengitystieinfektioita (ARI) (VIGIRA-järjestelmä) yhteistyössä Valladolidin kansallisen influenssakeskuksen (CNGV), Valladolidin yliopistollisen kliinisen sairaalan mikrobiologian osaston kanssa. Tämä ohjelma toimii yhteistyössä Espanjan kansallisen influenssavalvontajärjestelmän (SVGE) kanssa, joka on integroitu Euroopan influenssavalvontaverkostoon (EISN). Aktiivista seurantaa tekee 100 terveydenhuollon tarjoajaa, jotka kattavat 60 000 asukasta.

Nykyinen VIGIRA-ohjelma sisältää ne potilaat, jotka kuuluvat yleislääkärin tai lastenlääkärin kiintiöön ja jotka arvioidaan perusterveydenhuollossa (PC) ARI:n vuoksi. Maailman terveysjärjestön (WHO) määritelmän mukaan akuutti akuutti puhkeaminen vähintään yhdelle seuraavista neljästä hengitystieoireesta: yskä, kurkkukipu, hengenahdistus, nuha ja lääkärin arvio siitä, että sairaus johtuu infektiosta. Määritelmän mukaan ARI:t voivat ilmaantua kuumeen kanssa tai ilman. Kauden 2021-2022 aikana 12.6.2022 asti ARI-tapausten määrä on ollut 43 841 tapausta 100 000 asukasta kohti.

Influenssa määritellään kliiniseksi oireyhtymäksi, jonka aiheuttaa influenssaperheen virusinfektio. Sille on ominaista hengitysteiden ja systeemisten oireiden yhdistelmä. Päänsärky on yksi yleisimmistä systeemisistä oireista, vaikka erityisiä tutkimuksia on hyvin vähän. Tähän mennessä vain kahdessa tutkimuksessa, joihin osallistui 37 ja 279 potilasta, tämän oireen esiintyvyys on 32,4–60 prosenttia.

Vuonna 2008 influenssan kaltaisen sairauden kriteerit muutettiin akuutiksi hengitystiesairaudeksi, joka on alkanut viimeisen 7 päivän aikana ja jossa on vähintään yksi seuraavista yleisoireista: kuume tai lievä kuume, huonovointisuus, päänsärky ja lihaskipu; ja vähintään yksi seuraavista kolmesta hengitystieoireesta: yskä, odynofagia ja/tai hengenahdistus. VIGIRA-verkko rekisteröi päänsäryn esiintymisen jatkuvasti. Kaudella 2021/2022 influenssan kaltaisten sairauksien esiintyvyyden arvioitiin olevan 758/100 000 asukasta.

VIGIRA-ohjelmassa kaikki määritelmäkriteerit täyttävät potilaat rekisteröidään tapauksiksi (kliinisiksi tapauksiksi). Näistä vartijat ottavat 2–4 näytettä nenänielun vanupuikolla steriilillä vanupuikolla. Näytteenotto tehdään joillekin potilaille, jotka hakeutuvat 5 päivän kuluessa oireiden alkamisesta, varsinkin jos kuume on yksi kliinisistä oireista, jotta varmistetaan riittävä viruskuorma. Näytteet lähetetään vertailulaboratorioihin, joissa molekyylianalyysi suoritetaan polymeraasiketjureaktiolla (PCR) influenssavirusten tai muiden hengitysteiden patogeenien havaitsemiseksi. Kaikki näytteet, joiden influenssatulos on positiivinen, lähetetään CNG:lle vahvistusta, sekvensointia ja viljelyä varten.

Menetelmät:

1. Päänsärky esiintyy infektion aikana:

   1. VIGIRA-ohjelmatietokannan tiedot käsitellään ja analysoidaan influenssakausien 2010-2022 osalta. Niiden potilaiden osuus, joilla oli päänsärkyä kunkin flunssakauden aikana, arvioidaan.
   2. Influenssakausien 2022-2023 ja 2023-2024 aikana saadut tiedot arvioidaan systemaattisesti arvioimalla kaikki peräkkäiset potilaat, joilla on mikrobiologinen vahvistus tartunnasta. Kaikista VIGIRA-verkkoon ilmoitetuista tapauksista tehdään puhelinarviointi. Kaikille potilaille tiedotetaan tutkimuksen tavoitteista ja heidät kutsutaan osallistumaan. Näille potilaille, jotka suostuvat osallistumaan, lähetetään jäsennelty kyselylomake, joka sisältää kysymyksiä siitä, onko heillä päänsärkyä influenssainfektion aikana.

   Molemmissa tapauksissa 95 prosentin luottamusväli lasketaan ja toissijaisille ja tutkiville tavoitteille tehdään ositettu analyysi.

2. Päänsäryn esiintymiseen liittyvät tekijät:

   VIGIRA-järjestelmätietokannan historiallisen sarjan 2010-2022 muuttujat analysoidaan, mukaan lukien:

   A) Väestötiedot: ikä, sukupuoli. B) Henkilökohtainen historia: diabetes/aineenvaihduntasairaus, tupakointi, liikalihavuus, sydän- ja verisuonisairaudet, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, neoplasia tai immunosuppressio, krooninen munuaissairaus, krooninen maksasairaus, raskaus ja rokotustila.

   C) Influenssainfektion aikana koetut oireet: kuume, vilunväristykset, voimattomuus, lihaskipu, kipu muualla kuin päänsärky, yskä, hengenahdistus, nenän punoitus, nielun limakalvon punoitus, päänsärky tai maha-suolikanavan oireet. Arvioidaan myös muita piirteitä, kuten äkillinen oireiden alkaminen ja altistuminen toiselle influenssatartunnan saaneelle henkilölle.

   D) Muuttujat, jotka liittyvät sairauden kulkuun ja ennusteeseen: näihin kuuluu tarve ohjata erikoiskeskukseen; korvatulehduksen, poskiontelotulehduksen, keuhkokuumeen esiintyminen; ja kaiken aiheuttaman kuoleman. Myös erityinen influenssakanta kuvataan.

   Suoritetaan logistinen regressioanalyysi, jossa riippuvainen muuttuja on päänsäryn esiintyminen. Ne muuttujat, joiden yksimuuttujaanalyysissä P-arvo on pienempi kuin 0,1, sisällytetään monimuuttujaanalyysiin. Useiden vertailujen kompensointi suoritetaan False Discovery Rate -menettelyllä Benjamini-Hochbergin prosessilla, ja niitä muuttujia, joiden P-arvo on alle 0,05, pidetään tilastollisesti merkittävinä.

3. Erot ennusteessa päänsäryn esiintymisestä riippuen:

   Käytetään VIGIRA-kannassa saatavilla olevia muuttujia luvussa 2 luetelluista historiallisista sarjoista 2010-2022.

   Tehdään kolme logistista regressioanalyysiä, joissa riippuvaisia ​​muuttujia ovat kuolema, sairaalahoidon tarve ja keuhkokuume. Kohdassa 2 kuvatusta mallista tehdään jäljennös. Kaikissa kolmessa tapauksessa arvioidaan, liittyykö päänsäryn esiintyminen erilaiseen ennusteeseen sen jälkeen, kun niitä on mukautettu niihin muuttujiin, jotka voivat toimia hämmentäviä tekijöitä. Myös selvitystavoitteissa luetellut parametrit arvioidaan.

4. Influenssainfektiosta johtuvan päänsärkyfenotyypin kliininen karakterisointi:

   Influenssakaudella 2022-2023 tehdään prospektiivinen kohorttitutkimus. Kaikkiin peräkkäisiin tapauksiin, joissa on mikrobiologinen influenssatartuntadiagnoosi, ottaa yhteyttä koulutettu arvioija, joka kerää tiedot suoraan anonymisoituun tietokantaan. Arvioija ottaa yhteyttä potilaisiin 14 päivän kuluessa oireiden alkamisesta tavoitteenaan: 1) saada riittävästi aikaa taudin kehittymiseen arvioidakseen sen kliinisen ilmentymisen ja päänsäryn keston; 2) antaa vastuullisen perusterveydenhuollon lääkärin välittää potilaalle diagnoosin ja toteutettavat hoitotoimenpiteet; 3) Minimoi muistin harha, joka merkitsisi viivästynempää arviointia.

   Seuraavat muuttujat otetaan mukaan:

   A) Väestötiedot: Ikä tartunnan hetkellä, sukupuoli, etnisyys.

   B) Aiempi sairaushistoria: Verenpainetauti, diabetes, tupakointi, kardiologiset sairaudet, hengityselinten sairaudet, immunologiset, onkologiset tai neurologiset sairaudet. Aiempi primaarinen päänsärky ja aiemmat päänsäryn jaksot muiden infektioiden yhteydessä arvioidaan, mukaan lukien diagnoosin lähde (yleislääkäri, neurologi, muu) ja positiivinen päänsäryn esiintyminen suvussa. Influenssan ehkäisyrokotusten tila, mukaan lukien rokotuspäivämäärä ja erityinen rokote, arvioidaan.

   C) Päänsärkyyn liittyvät tiedot: oireiden alkamisen ja päänsäryn alkamisen välillä kuluneet päivät, päänsäryn kesto, päänsäryn vuorokausirytmi, päänsäryn ja kuumeen välinen yhteys, päänsäryn sijainti (holokraniaalinen, hemikraniaalinen), topografia (etupuoli). , temporaalinen, parietaalinen, takaraivo, kärki, kasvojen, kohdunkaulan ja/tai silmänympärys), kivun laatu (paastava, pistävä, sykkivä, polttava, sähköinen tai muu), päänsäryn voimakkuus (sanallinen analoginen asteikko 0-10, 0: ei kipua , 10: pahin mahdollinen kipu), muiden oireiden esiintyminen (fotofobia, fonofobia, osmofobia, pahoinvointi, oksentelu, fyysisen toiminnan paheneminen, fyysisen toiminnan välttäminen, kallon autonomiset oireet), muiden neurologisten oireiden esiintyminen (näön hämärtyminen, pistely, menetys) voimakkuus tai aistimuutos), päänsäryn yhteys asennon muutoksiin, päänsäryn aiheuttama vamma (osuus päivittäisistä toiminnoista, joita ei voitu suorittaa asteikolla 0-100, 0 ei mitään ja 100 kaikki) . Punaisten merkkien esiintyminen arvioidaan systemaattisesti, mukaan lukien herätyspäänsärky, progressiivinen paheneminen, vastustuskyky oireenmukaiselle hoidolle, arvioiminen pahimmaksi koskaan koetuksi päänsäryksi, päänsäryn äkillinen puhkeaminen, sekavuus ja tajunnan taso). Akuutin hoidon tarve, menetelmä ja tulos arvioidaan.

   D) Tartunnan aikana koetut oireet: Seuraavia oireita arvioidaan systemaattisesti: anosmia, nivelsärky, voimattomuus, heikkous, ripuli, hengenahdistus, rintakipu, yskän eritys, kuume, huimaus, lihaskipu, odynofagi, ihottuma, vuotava nenä, yskä, oksentelu, pyörtyminen, dysgeusia.

   E) Ennusteeseen liittyvät muuttujat (keuhkokuumeen esiintyminen, happihoidon tarve, tehohoitoon pääsy).

   Mainittuja muuttujia verrataan tutkimustavoitteisiin sisältyvissä alaryhmissä: sukupuoli, rokotustila, kiertävä influenssakanta ja mikrobiologisen vahvistuksen olemassaolo.

5. Päänsäryn kesto potilailla, jotka kärsivät siitä influenssainfektion oireena.

Näille potilaille, joilla päänsärky jatkuu kliinisen arvioinnin aikaan, suoritetaan tuleva seuranta. Potilaisiin ollaan yhteydessä puhelimitse joka toinen viikko päänsäryn ratkeamiseen saakka. Päänsäryn keston kuvaus tehdään Kaplan-Meierin selviytymismenetelmällä. Arvioidaan seuraavat alaryhmät: naissukupuoli, rokotustila ja kiertävä kanta.

Sen arvioimiseksi, mitkä muuttujat liittyvät päänsäryn pidempään kestoon, suoritetaan cox-regressioanalyysi. Ensin tehdään yksimuuttujaanalyysi, ja ne muuttujat, jotka liittyvät päänsäryn eri kestoon ja joiden P-arvo on alle 0,2 t, sisällytetään monimuuttujaanalyysiin.