Исследование InfluenCEF: исследование головной боли, связанной с инфекцией гриппа (INFLUENCEF)

Инфекции дыхательных путей являются второй глобальной причиной лет жизни с поправкой на инвалидность и связаны с более высокими затратами, чем такие заболевания, как сердечная недостаточность, астма или мигрень. Вирус гриппа является причиной 11,5% случаев инфекций нижних дыхательных путей, вызывая 650 000 смертей в год. В Испании в период до COVID-19 уровень заболеваемости гриппозной инфекцией оценивался в 2069 случаев на 100 000 жителей в год. В период с 2001 по 2018 год сезонная трансмиссивность вирусов гриппа варьировалась в зависимости от различных факторов, таких как тип/подтип гриппа, доминантность или кодоминантность нескольких штаммов и время эпидемии. Диагностика инфекции претерпела изменения в последние годы, что позволяет отслеживать эпидемии и разрабатывать санитарные программы, позволяющие контролировать ее и управлять ею.

Сеть здравоохранения Кастилии и Леона - Red Centinela Sanitaria de Castilla y León (RCSCYL) осуществляет активный эпиднадзор за гриппом с сезона 1996-1997 гг., а также, кроме того, с 2020 г. отслеживает другие острые респираторные инфекции (ОРИ) (система VIGIRA) в сотрудничество с Национальным центром гриппа Вальядолида (CNGV), отделением микробиологии Университетской клинической больницы Вальядолида. Эта программа работает в сотрудничестве с Национальной системой эпиднадзора за гриппом Испании (SVGE), интегрированной в Европейскую сеть эпиднадзора за гриппом (EISN). Активный мониторинг осуществляется 100 поставщиками медицинских услуг, охватывающими 60 000 человек населения.

Текущая программа VIGIRA включает пациентов, входящих в квоту дозорного врача общей практики или педиатра, которые проходят обследование в учреждениях первичной медико-санитарной помощи (ПК) в связи с ОРИ. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет ОРЗ как острое начало по крайней мере одного из следующих четырех респираторных симптомов: кашель, боль в горле, одышка, насморк и заключение врача о том, что заболевание вызвано инфекцией. В определении указано, что ОРЗ могут проявляться лихорадкой или без нее. В сезоне 2021-2022 гг., до 12 июня 2022 г., заболеваемость ОРЗ составила 43 841 случай на 100 000 населения.

Грипп определяется как клинический синдром, вызванный инфекцией вирусов семейства гриппа. Для него характерно сочетание респираторных и системных симптомов. Головная боль является одним из наиболее частых системных симптомов, хотя количество конкретных исследований очень мало. До сих пор только два исследования, включавшие 37 и 279 пациентов, показали распространенность этого симптома от 32,4% до 60%.

В 2008 г. критерии, определяющие гриппоподобное заболевание, были изменены на острое респираторное заболевание с началом в течение последних 7 дней с по крайней мере одним из следующих общих симптомов: лихорадка или субфебрилитет, недомогание, головная боль и миалгия; и по крайней мере один из следующих трех респираторных симптомов: кашель, одинофагия и/или одышка. Сеть VIGIRA постоянно регистрирует наличие головной боли. В сезоне 2021/2022 гг. показатель распространенности гриппоподобных заболеваний оценивался в 758 случаев на 100 000 жителей.

В программе VIGIRA все пациенты, соответствующие критериям определения, регистрируются как случаи (клинические случаи). Среди них дозорные берут от 2 до 4 образцов мазка из носоглотки стерильным тампоном. Отбор проб проводится у некоторых пациентов, которые обращаются за консультацией в течение 5 дней с момента появления симптомов, особенно если лихорадка является одним из клинических симптомов, чтобы обеспечить достаточную вирусную нагрузку. Образцы отправляются в референтные лаборатории, где проводится молекулярный анализ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) для выявления вирусов гриппа или других респираторных патогенов. Все эти образцы с положительным результатом на грипп отправляются в CNG для подтверждения, секвенирования и культивирования.

Методы:

1. Распространенность головной боли при течении инфекции:

   1. Будут обработаны и проанализированы данные из базы данных программы VIGIRA за сезоны гриппа с 2010 по 2022 год. Будет оценена доля пациентов с головной болью в течение каждого сезона гриппа.
   2. Данные, полученные в течение сезонов гриппа 2022–2023 и 2023–2024 годов, будут оцениваться путем систематической оценки всех последовательных пациентов с микробиологическим подтверждением инфекции. По всем инцидентам, о которых сообщается в сеть VIGIRA, будет проводиться телефонная оценка. Все пациенты будут проинформированы о целях исследования и приглашены для участия. Этим пациентам, которые дали согласие на участие, будет проведена структурированная анкета, включающая вопросы о том, испытывали ли они головную боль во время гриппозной инфекции.

   В обоих случаях будет рассчитан 95% доверительный интервал, и будет выполнен стратифицированный анализ для второстепенных и поисковых целей.

2. Факторы, связанные с наличием головной боли:

   Будут проанализированы переменные, доступные в базе данных системы VIGIRA в историческом ряду 2010-2022 гг., в том числе:

   А) Демографические данные: возраст, пол. B) Личный анамнез: диабет/заболевание обмена веществ, курение, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких, неоплазия или иммуносупрессия, хроническое заболевание почек, хроническое заболевание печени, беременность и статус вакцинации.

   C) Симптомы, возникающие при гриппозной инфекции: лихорадка, озноб, астения, миалгия, боль в локализации, отличной от головной, кашель, одышка, эритема носа, эритема слизистой оболочки глотки, головная боль или желудочно-кишечные симптомы. Кроме того, будут оцениваться другие особенности, такие как внезапное появление симптомов и контакт с другим человеком, инфицированным гриппом.

   D) Переменные, связанные с течением заболевания и прогнозом: они будут включать необходимость направления в специализированный центр; наличие отита, гайморита, пневмонии; и смерть от всех причин. Также будет описан конкретный штамм гриппа.

   Будет проведен логистический регрессионный анализ, в котором зависимой переменной будет наличие головной боли. Те переменные, которые в одномерном анализе представляют значение P ниже 0,1, будут включены в многомерный анализ. Компенсация множественных сравнений будет производиться с помощью процедуры False Discovery Rate с процессом Бенджамини-Хохберга, а те переменные со значением P ниже 0,05 будут считаться статистически значимыми.

3. Различия в прогнозе в зависимости от наличия головной боли:

   Будут использованы переменные, имеющиеся в базе VIGIRA из исторических рядов за 2010-2022 гг., перечисленных в разделе 2.

   Будут проведены три логистических регрессионных анализа, в которых зависимыми переменными будут смерть, потребность в госпитализации и наличие пневмонии. Будет изготовлена ​​копия модели, выполненной и детализированной в пункте 2. Во всех трех случаях будет оцениваться, связано ли наличие головной боли после поправки на те переменные, которые могут действовать как искажающие факторы, с другим прогнозом. Параметры, перечисленные в исследовательских целях, также будут оцениваться.

4. Клиническая характеристика фенотипа головной боли при гриппозной инфекции:

   В течение сезона гриппа 2022-2023 гг. будет проведено проспективное когортное исследование. Со всеми последующими случаями с микробиологическим диагнозом инфекции гриппа свяжется обученный оценщик, который будет собирать данные непосредственно в анонимной базе данных. Оценщик свяжется с пациентами в течение 14 дней после появления симптомов с целью: 1) Иметь достаточно времени для развития болезни, чтобы оценить ее клиническую выраженность и продолжительность головной боли; 2) позволить ответственному лечащему врачу сообщить диагноз пациенту и принять терапевтические меры; 3) Минимизируйте смещение памяти, которое подразумевает более отсроченную оценку.

   Будут включены следующие переменные:

   А) Демографические данные: возраст на момент заражения, пол, этническая принадлежность.

   Б) Предыдущий анамнез: гипертония, диабет, курение, кардиологические нарушения, респираторные, иммунологические, онкологические или неврологические расстройства. Будет оценен предшествующий анамнез первичной головной боли и предшествующие эпизоды головной боли в контексте других инфекций, включая источник диагноза (врач общей практики, невролог, другой) и положительный семейный анамнез головной боли. Будет оцениваться статус вакцинации для предотвращения гриппа, включая дату вакцинации и конкретную вакцину.

   C) Данные, связанные с головной болью: количество дней, прошедших между появлением симптомов и началом головной боли, продолжительность головной боли, циркадный характер головной боли, связь между головной болью и наличием лихорадки, локализация головной боли (голокраниальная, гемикраниальная), топография (фронтальная). , височная, теменная, затылочная, макушечная, лицевая, шейная и/или окологлазная), характер боли (наличие давящей, колющей, пульсирующей, жгучей, электрической или др.), интенсивность головной боли (вербальная аналоговая шкала 0-10, 0: отсутствие боли , 10: сильная возможная боль), наличие других симптомов (светобоязнь, фонофобия, осмофобия, тошнота, рвота, ухудшение при физической нагрузке, избегание физической активности, краниальные вегетативные симптомы), наличие других неврологических симптомов (нечеткость зрения, покалывание, потеря сознания). силы или изменения чувствительности), связь головной боли с постуральными изменениями, инвалидность, вызванная головной болью (доля ежедневных действий, которые не могут быть выполнены по шкале от 0 до 100, равная 0 - ни одной и 100 - всем) . Будет систематически оцениваться наличие красных флажков, включая головную боль при пробуждении, прогрессирующее ухудшение, резистентность к симптоматическому лечению, оценка самой сильной головной боли из когда-либо испытанных, внезапное начало головной боли, спутанность сознания и снижение уровня сознания). Будут оценены необходимость, модальность и исход экстренного лечения.

   D) Симптомы, возникшие во время инфекции: будут систематически оцениваться следующие симптомы: аносмия, артралгия, астения, слабость, диарея, одышка, боль в грудной клетке, отхаркивание мокроты, лихорадка, головокружение, миалгия, одинофагия, сыпь, насморк, кашель, рвота, обмороки, дисгевзия.

   E) Переменные, связанные с прогнозом (наличие пневмонии, потребность в оксигенотерапии, госпитализация в отделение интенсивной терапии).

   Будет проведено сравнение между упомянутыми переменными в подгруппах, включенных в цели исследования: пол, статус вакцинации, циркулирующий штамм гриппа и наличие микробиологического подтверждения.

5. Длительность головной боли у больных, страдающих ею как симптомом гриппозной инфекции.

У этих пациентов, у которых головная боль сохраняется к моменту клинической оценки, будет проведено проспективное наблюдение. С пациентами будут связываться по телефону раз в две недели до исчезновения головной боли. Будет сделано описание продолжительности головной боли с использованием метода выживания Каплана-Мейера. Будут оцениваться следующие подгруппы: женский пол, состояние вакцинации и циркулирующий штамм.

Чтобы оценить, какие переменные связаны с большей продолжительностью головной боли, будет проведен регрессионный анализ Кокса. Сначала будет проведен однофакторный анализ, и те переменные, которые связаны с разной продолжительностью головной боли и имеют P-значение ниже 0,2 t, будут включены в многофакторный анализ.