Studie InfluenCEF: Studie o bolesti hlavy spojené s chřipkovou infekcí (INFLUENCEF)

Infekce dýchacích cest jsou druhou celosvětovou příčinou let života přizpůsobených invaliditě a představují vyšší náklady než nemoci, jako je srdeční selhání, astma nebo migréna. Virus chřipky je zodpovědný za 11,5 % případů infekcí dolních cest dýchacích a způsobuje 650 000 úmrtí ročně. Ve Španělsku se v období před COVID-19 míra výskytu chřipkové infekce odhadovala na 2 069 případů na 100 000 obyvatel a rok. Mezi lety 2001 a 2018 se sezónní přenosnost virů chřipky měnila v závislosti na různých faktorech, jako je typ/podtyp chřipky, dominantní nebo kodominance více kmenů a načasování epidemie. Diagnostika infekce se v posledních letech vyvinula, což umožňuje sledovat epidemie a propracované hygienické programy, které umožňují její kontrolu a řízení.

Healthcare Sentinel Network of Kastilie a Leon - Red Centinela Sanitaria de Castilla y León (RCSCYL) provádí aktivní dohled nad chřipkou od sezóny 1996-1997 a navíc od roku 2020 monitoruje další akutní respirační infekce (ARI) (systém VIGIRA) v spolupráce s Národním chřipkovým centrem ve Valladolidu (CNGV), oddělením mikrobiologie Fakultní klinické nemocnice ve Valladolidu. Tento program funguje ve spolupráci s National Influenza Surveillance System of Spain (SVGE), integrovaným do Evropské sítě pro sledování chřipky (EISN). Aktivní monitorování provádí 100 poskytovatelů zdravotní péče pokrývající 60 000 obyvatel.

Současný program VIGIRA zahrnuje pacienty, kteří patří do kvóty sentinelového praktického lékaře nebo pediatra, kteří jsou hodnoceni v podmínkách primární péče (PC) kvůli ARI. Definice ARI podle Světové zdravotnické organizace (WHO) jako akutní nástup alespoň jednoho z následujících čtyř respiračních příznaků: kašel, bolest v krku, dušnost, koryza a úsudek lékaře, že onemocnění je způsobeno infekcí. Definice uvádí, že ARI se mohou projevit s horečkou nebo bez ní. Během sezóny 2021-2022, do 12. června 2022, byla míra ARI 43 841 případů na 100 000 obyvatel.

Chřipka je definována jako klinický syndrom způsobený infekcí viry rodiny chřipky. Je charakterizována kombinací respiračních a systémových příznaků. Bolest hlavy je jedním z nejčastějších systémových příznaků, ačkoli počet specifických studií je velmi vzácný. Doposud pouze dvě studie, které zahrnovaly 37 a 279 pacientů, ukázaly míru prevalence tohoto příznaku mezi 32,4 % a 60 %.

V roce 2008 byla kritéria, která definují onemocnění podobné chřipce, upravena na akutní respirační onemocnění s nástupem během posledních 7 dnů s alespoň jedním z následujících obecných příznaků: horečka nebo mírná horečka, malátnost, bolest hlavy a myalgie; a alespoň jeden z následujících tří respiračních symptomů: kašel, odynofagie a/nebo dušnost. Síť VIGIRA důsledně registruje přítomnost bolesti hlavy. V sezóně 2021/2022 byla míra prevalence onemocnění podobných chřipce odhadována na 758 na 100 000 obyvatel.

V programu VIGIRA jsou všichni pacienti, kteří splňují definiční kritéria, registrováni jako případy (klinické případy). Mezi nimi sentinelové odeberou 2 až 4 vzorky výtěru z nosohltanu se sterilním tamponem. Odběr vzorků se provádí u některých pacientů, kteří konzultují do 5 dnů od začátku příznaků, zvláště pokud je horečka jedním z klinických příznaků, aby byla zajištěna dostatečná virová zátěž. Vzorky se zasílají do referenčních laboratoří, kde se provádí molekulární analýza pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) k detekci virů chřipky nebo jiných respiračních patogenů. Všechny tyto vzorky s pozitivním výsledkem na chřipku jsou odeslány do CNG k potvrzení, sekvenování a kultivaci.

Metody:

1. Prevalence bolestí hlavy v průběhu infekce:

   1. Data z databáze programu VIGIRA budou zpracována a analyzována pro chřipkové sezóny v letech 2010 až 2022. Odhadne se podíl pacientů, u kterých se objevily bolesti hlavy během každé chřipkové sezóny.
   2. Data získaná během chřipkových sezón 2022-2023 a 2023-2024 budou odhadnuta systematickým hodnocením všech po sobě jdoucích pacientů s mikrobiologickým potvrzením infekce. Telefonicky bude provedeno vyhodnocení všech případů incidentů, které budou oznámeny síti VIGIRA. Všichni pacienti budou informováni o cílech studie a pozváni k účasti. Těmto pacientům, kteří souhlasí s účastí, bude podán strukturovaný dotazník, včetně otázek, zda měli bolesti hlavy v průběhu chřipkové infekce.

   V obou případech bude vypočítán 95% interval spolehlivosti a bude provedena stratifikovaná analýza pro sekundární a průzkumné cíle.

2. Faktory spojené s přítomností bolesti hlavy:

   Budou analyzovány proměnné dostupné v databázi systému VIGIRA v historické řadě 2010-2022, včetně:

   A) Demografické údaje: věk, pohlaví. B) Osobní anamnéza: diabetes/metabolické onemocnění, kouření, obezita, kardiovaskulární onemocnění, chronická obstrukční plicní nemoc, neoplazie nebo imunosuprese, chronické onemocnění ledvin, chronické onemocnění jater, těhotenství a stav očkování.

   C) Příznaky zaznamenané během chřipkové infekce: horečka, třes, astenie, myalgie, bolest v jiné lokalizaci než bolest hlavy, kašel, dušnost, nazální erytém, erytém sliznice hltanu, bolest hlavy nebo gastrointestinální příznaky. Posuzují se také další rysy, jako je náhlý nástup příznaků a expozice jiné osobě infikované chřipkou.

   D) Proměnné související s průběhem onemocnění a prognózou: budou zahrnovat nutnost odeslání do specializovaného centra; přítomnost otitis, sinusitidy, pneumonie; a smrt ze všech příčin. Rovněž bude popsán specifický kmen chřipky.

   Bude provedena logistická regresní analýza, ve které bude závislou proměnnou přítomnost bolesti hlavy. Ty proměnné, které v jednorozměrné analýze představují hodnotu P nižší než 0,1, budou zahrnuty do vícerozměrné analýzy. Kompenzace za vícenásobná srovnání bude provedena pomocí postupu False Discovery Rate s procesem Benjamini-Hochberga a ty proměnné s hodnotou P nižší než 0,05 budou považovány za statisticky významné.

3. Rozdíly v prognóze v závislosti na přítomnosti bolesti hlavy:

   Použijí se proměnné dostupné v základu VIGIRA z historické řady 2010-2022 uvedené v části 2.

   Budou provedeny tři logistické regresní analýzy, ve kterých budou závislými proměnnými úmrtí, potřeba hospitalizace a přítomnost pneumonie. Bude provedena reprodukce modelu provedeného a podrobně popsaného v bodě 2. Ve všech třech případech bude hodnoceno, zda je přítomnost bolesti hlavy, po úpravě o ty proměnné, které mohou působit jako matoucí faktory, spojena s odlišnou prognózou. Ty parametry uvedené v cílech průzkumu budou také hodnoceny.

4. Klinická charakterizace fenotypu bolesti hlavy připisovaného chřipkové infekci:

   Během chřipkové sezóny 2022–2023 bude provedena prospektivní kohortová studie. Všechny po sobě jdoucí případy s mikrobiologickou diagnózou chřipkové infekce budou kontaktovány vyškoleným hodnotitelem, který bude data sbírat přímo do anonymizované databáze. Hodnotitel bude kontaktovat pacienty do 14 dnů od začátku příznaků s cílem: 1) mít dostatek času na vývoj onemocnění k vyhodnocení jeho klinické exprese a trvání bolesti hlavy; 2) umožnit odpovědnému lékaři primární péče sdělit pacientovi diagnózu a přijmout terapeutická opatření; 3) Minimalizujte zkreslení paměti, které by znamenalo zpožděné vyhodnocení.

   Budou zahrnuty následující proměnné:

   A) Demografické údaje: Věk v okamžiku nákazy, pohlaví, etnická příslušnost.

   B) Předchozí anamnéza: Hypertenze, diabetes, kouření, kardiologické poruchy, respirační, imunologické, onkologické nebo neurologické poruchy. Posoudí se předchozí primární bolest hlavy a předchozí epizody bolestí hlavy v kontextu jiných infekcí, včetně zdroje diagnózy (praktický lékař, neurolog, další) a pozitivní rodinná anamnéza bolestí hlavy. Posouzen bude stav očkování k prevenci chřipky, včetně data očkování a konkrétní vakcíny.

   C) Údaje související s bolestí hlavy: dny, které uplynuly mezi nástupem příznaku a nástupem bolesti hlavy, trvání bolesti hlavy, cirkadiánní vzorec bolesti hlavy, souvislost mezi bolestí hlavy a přítomností horečky, umístění bolesti hlavy (holokraniální, hemikraniální), topografie (frontální temporální, parietální, okcipitální, vertexální, obličejová, cervikální a/nebo periokulární), kvalita bolesti (přítomnost tísnivého, bodavého, pulzujícího, pálení, elektrického nebo jiného), intenzita bolesti hlavy (verbální analogová stupnice 0-10, 0: žádná bolest , 10: nejhorší možná bolest), přítomnost dalších symptomů (fotofobie, fonofobie, osmofobie, nevolnost, zvracení, zhoršení fyzickou aktivitou, vyhýbání se fyzické aktivitě, kraniální autonomní symptomy), přítomnost dalších neurologických symptomů (rozmazané vidění, brnění, ztráta síla nebo změněné smyslové vnímání), asociace bolesti hlavy s posturálními změnami, postižení způsobené bolestí hlavy (podíl denních činností, které nebylo možné vykonávat na stupnici 0-100, což je 0 žádné a 100 všechny) . Přítomnost červených vlajek bude systematicky hodnocena, včetně bolesti hlavy při probuzení, progresivního zhoršování, odolnosti vůči symptomatické léčbě, hodnocení jako nejhorší bolest hlavy, jakou kdy zažila, náhlého nástupu bolesti hlavy, zmatenosti a snížené úrovně vědomí). Bude vyhodnocena potřeba, modalita a výsledek akutní léčby.

   D) Symptomy během infekce: Systematicky budou hodnoceny následující symptomy: anosmie, artralgie, astenie, slabost, průjem, dušnost, bolest na hrudi, vykašlávání, horečka, závratě, myalgie, odynofagie, vyrážka, rýma, kašel, zvracení, synkopa, dysgeuzie.

   E) Proměnné související s prognózou (přítomnost zápalu plic, potřeba oxygenoterapie, přijetí na jednotku intenzivní péče).

   Bude provedeno srovnání mezi uvedenými proměnnými v podskupinách zahrnutých do výzkumných cílů: pohlaví, stav očkování, cirkulující kmen chřipky a přítomnost mikrobiologického potvrzení.

5. Trvání bolesti hlavy u pacientů, kteří jí trpí jako příznak chřipkové infekce.

U těchto pacientů, u kterých bolest hlavy přetrvává do doby klinického hodnocení, bude provedeno prospektivní sledování. Pacienti budou telefonicky kontaktováni každý druhý týden až do vymizení bolesti hlavy. Bude proveden popis trvání bolesti hlavy pomocí Kaplan-Meierovy metody přežití. Budou hodnoceny následující podskupiny: ženské pohlaví, stav vakcinace a cirkulující kmen.

Pro vyhodnocení, které proměnné jsou spojeny s delším trváním bolesti hlavy, bude provedena Cox-regresní analýza. Nejprve bude provedena jednorozměrná analýza a ty proměnné, které jsou spojeny s různým trváním bolesti hlavy a vykazují hodnotu P nižší než 0,2 t, budou zahrnuty do vícerozměrné analýzy.