InfluenCEF-studie: Studie om huvudvärk associerad med influensainfektion (INFLUENCEF)

Luftvägsinfektioner är den andra globala orsaken till funktionsnedsättningsjusterade levnadsår och representerar en högre kostnad än sjukdomar som hjärtsvikt, astma eller migrän. Influensaviruset är ansvarigt för 11,5 % av episoderna av nedre luftvägsinfektioner, vilket orsakar 650 000 dödsfall per år. I Spanien, under perioden före covid-19, uppskattades förekomsten av influensainfektion i 2 069 fall per 100 000 invånare och år. Mellan 2001 och 2018 har den säsongsbetonade överföringsförmågan av influensavirus varierat beroende på olika faktorer, såsom typen/subtypen av influensa, dominansen eller samdominansen av flera stammar och tidpunkten för epidemin. Diagnosen av infektionen har utvecklats under de senaste åren, vilket gör det möjligt att övervaka epidemierna och utarbeta sanitära program som tillåter dess kontroll och hantering.

Healthcare Sentinel Network of Castilla and Leon - Red Centinela Sanitaria de Castilla y León (RCSCYL) utför aktiv influensaövervakning sedan säsongen 1996-1997, och sedan 2020 övervakar dessutom andra akuta luftvägsinfektioner (ARI) (VIGIRA-systemet) i samarbete med National Influenza Center of Valladolid (CNGV), avdelningen för mikrobiologi vid University Clinical Hospital i Valladolid. Detta program arbetar i samarbete med det nationella influensaövervakningssystemet i Spanien (SVGE), integrerat i det europeiska nätverket för influensaövervakning (EISN). Aktiv övervakning görs av 100 vårdgivare som täcker en befolkning på 60 000.

Det nuvarande VIGIRA-programmet inkluderar de patienter som tillhör en kvot av en allmänläkare eller barnläkare som utvärderas i primärvården (PC) på grund av en ARI. Världshälsoorganisationens (WHO) definition av ARI, som akut debut av minst ett av följande fyra luftvägssymtom: hosta, halsont, andnöd, snuva och en läkares bedömning att sjukdomen beror på en infektion. Definitionen anger att ARI kan förekomma med eller utan feber. Under säsongen 2021-2022, fram till den 12 juni 2022, har frekvensen av ARI varit 43 841 fall per 100 000 invånare.

Influensa definieras som det kliniska syndrom som orsakas av influensavirusinfektion. Det kännetecknas av en kombination av respiratoriska och systemiska symtom. Huvudvärk är ett av de vanligaste systemiska symtomen, även om antalet specifika studier är mycket få. Hittills har endast två studier som inkluderade 37 och 279 patienter visat prevalensfrekvenser för detta symptom mellan 32,4 % och 60 %.

År 2008 ändrades kriterierna som definierar den influensaliknande sjukdomen till en akut luftvägssjukdom med debut under de senaste 7 dagarna med minst ett av följande allmänna symtom: feber eller låggradig feber, sjukdomskänsla, huvudvärk och myalgi; och minst ett av följande tre luftvägssymtom: hosta, odynofagi och/eller dyspné. VIGIRA-nätverket registrerar förekomsten av huvudvärk konsekvent. Under säsongen 2021/2022 uppskattades prevalensen av influensaliknande sjukdomar till 758 per 100 000 invånare.

I VIGIRA-programmet registreras alla patienter som uppfyller definitionskriterierna som fall (kliniska fall). Bland dessa tar vaktposterna mellan 2 och 4 prover av nasofaryngeal pinne med en steril pinne. Provtagning görs hos vissa patienter som konsulterar inom 5 dagar från början av symtomen, särskilt om feber är ett av de kliniska symtomen, för att säkerställa en tillräcklig virusmängd. Proverna skickas till referenslaboratorierna där molekylär analys utförs med polymeraskedjereaktion (PCR) för att upptäcka influensavirus eller andra luftvägspatogener. Alla dessa prover med ett positivt influensaresultat skickas till CNG för bekräftelse, sekvensering och odling.

Metoder:

1. Huvudvärkprevalens under infektionens gång:

   1. Data från VIGIRA-programdatabasen kommer att bearbetas och analyseras för influensasäsongerna mellan 2010 och 2022. Andelen patienter som fick huvudvärk under varje influensasäsong kommer att uppskattas.
   2. Data som erhållits under influensasäsongerna 2022-2023 och 2023-2024 kommer att uppskattas genom en systematisk utvärdering av alla på varandra följande patienter med en mikrobiologisk bekräftelse på infektionen. En telefonbaserad utvärdering kommer att genomföras av alla incidentfall som anmäls till VIGIRA-nätverket. Alla patienter kommer att informeras om studiens mål och inbjudas att delta. Till dessa patienter som samtycker till att delta kommer ett strukturerat frågeformulär att administreras, inklusive frågor om huruvida de upplevt huvudvärk under influensainfektionens förlopp.

   I båda fallen kommer 95 % konfidensintervall att beräknas och en stratifierad analys kommer att utföras för de sekundära och explorativa målen.

2. Faktorer associerade med närvaron av huvudvärk:

   Variablerna som finns tillgängliga i VIGIRA-systemets databas i den historiska serien 2010-2022 kommer att analyseras, inklusive:

   A) Demografiska data: ålder, kön. B) Personlig historia: diabetes/metabolisk sjukdom, rökning, fetma, hjärt-kärlsjukdom, kronisk obstruktiv lungsjukdom, neoplasi eller immunsuppression, kronisk njursjukdom, kronisk leversjukdom, graviditet och vaccinationsstatus.

   C) Symtom som upplevs under influensainfektion: feber, frossa, asteni, myalgi, smärta i en annan lokalisering än huvudvärk, hosta, dyspné, nasal erytem, ​​erytem i slemhinnan, huvudvärk eller gastrointestinala symtom. Även andra egenskaper, såsom plötslig uppkomst av symtom och exponering för en annan person infekterad med influensa kommer att bedömas.

   D) Variabler relaterade till sjukdomsförlopp och prognos: dessa kommer att inkludera behovet av remiss till ett specialiserat center; närvaron av otit, bihåleinflammation, lunginflammation; och döden av alla orsaker. Den specifika influensastammen kommer också att beskrivas.

   En logistisk regressionsanalys kommer att utföras där den beroende variabeln kommer att vara närvaron av huvudvärk. De variabler som i den univariata analysen uppvisar ett P-värde lägre än 0,1 kommer att inkluderas i en multivariat analys. Kompensation för flera jämförelser kommer att göras genom proceduren för False Discovery Rate med Benjamini-Hochbergs process, och de variabler med ett P-värde lägre än 0,05 kommer att betraktas som statistiskt signifikanta.

3. Skillnader i prognosen beroende på närvaron av huvudvärk:

   Variablerna som finns tillgängliga i VIGIRA-basen från den historiska serien från 2010-2022 som listas i avsnitt 2 kommer att användas.

   Tre logistiska regressionsanalyser kommer att utföras, där de beroende variablerna kommer att vara död, behov av sjukhusvistelse och förekomst av lunginflammation. En reproduktion av den utförda modellen och som beskrivs i punkt 2 kommer att göras. I alla tre fallen kommer det att utvärderas om förekomsten av huvudvärk, efter justering för de variabler som kan fungera som störande faktorer, är associerad med en annan prognos. De parametrar som anges i de undersökande målen kommer också att utvärderas.

4. Klinisk karakterisering av huvudvärksfenotypen av huvudvärk som tillskrivs influensainfektion:

   Under influensasäsongen 2022-2023 kommer en prospektiv kohortstudie att genomföras. Alla på varandra följande fall med en mikrobiologisk diagnos av influensainfektion kommer att kontaktas av en utbildad utvärderare, som kommer att samla in uppgifterna direkt i en anonymiserad databas. En utvärderare kommer att kontakta patienterna inom 14 dagar efter symtomens början, i syfte att: 1) Ha tillräckligt med tid för sjukdomens utveckling för att utvärdera dess kliniska uttrycksfullhet och huvudvärkens varaktighet; 2) Tillåta ansvarig primärvårdsläkare att kommunicera diagnosen till patienten och de terapeutiska åtgärder som ska vidtas; 3) Minimera minnesbias som skulle innebära en mer försenad utvärdering.

   Följande variabler kommer att inkluderas:

   A) Demografiska data: Ålder i infektionsögonblicket, kön, etnicitet.

   B) Tidigare medicinsk historia: Hypertoni, diabetes, rökning, kardiologiska störningar, andningssjukdomar, immunologiska, onkologiska eller neurologiska störningar. Tidigare anamnes på primär huvudvärk och tidigare episoder av huvudvärk i samband med andra infektioner kommer att bedömas, inklusive källan till diagnosen (allmänläkare, neurolog, annan), och en positiv familjehistoria med huvudvärk. Vaccinationsstatusen för att förhindra influensa kommer att bedömas, inklusive vaccinationsdatum och det specifika vaccinet.

   C) Huvudvärkrelaterade data: dagar som förflutit mellan symtomdebut och huvudvärk, huvudvärkens varaktighet, dygnsmönster av huvudvärken, samband mellan huvudvärk och förekomst av feber, lokalisering av huvudvärk (holokraniell, hemikraniell), topografi (frontal) , temporal, parietal, occipital, vertex, ansikts-, cervikal och/eller periokulär), smärtkvalitet (närvaro av förtryckande, stickande, bultande, brännande, elektriska eller andra), huvudvärkintensitet (verbal analog skala 0-10, 0: ingen smärta , 10: värsta möjliga smärta), förekomst av andra symtom (fotofobi, fonofobi, osmofobi, illamående, kräkningar, försämring av fysisk aktivitet, undvikande av fysisk aktivitet, kraniala autonoma symtom), förekomst av andra neurologiska symtom (suddig syn, stickningar, förlust av styrka eller förändrat sensorium), samband mellan huvudvärk och posturala förändringar, funktionshinder som genereras av huvudvärk (andel av dagliga aktiviteter som inte kunde utföras på en skala 0-100, är ​​0 ingen och 100 alla) . Förekomsten av röda flaggor kommer att bedömas systematiskt, inklusive uppvaknande huvudvärk, progressiv försämring, motståndskraft mot symtomatisk behandling, bedömning som den värsta huvudvärk som någonsin upplevts, plötslig huvudvärk, förvirring och minskad medvetandenivå). Behovet, modaliteten och resultatet av akut behandling kommer att utvärderas.

   D) Symtom som upplevs under infektionen: Följande symtom kommer att bedömas systematiskt: anosmi, artralgi, asteni, svaghet, diarré, andnöd, bröstsmärta, upphostning, feber, yrsel, myalgi, odynofagi, utslag, rinnande näsa, hosta, kräkningar, synkope, dysgeusi.

   E) Variabler relaterade till prognosen (närvaro av lunginflammation, behov av syrgasbehandling, inläggning på intensivvårdsavdelning).

   En jämförelse kommer att göras mellan de nämnda variablerna i de undergrupper som ingår i de explorativa målen: kön, vaccinationsstatus, cirkulerande influensastam och förekomst av mikrobiologisk bekräftelse.

5. Varaktigheten av huvudvärken hos patienter som lider av det som ett symptom på influensainfektionen.

Hos dessa patienter där huvudvärken kvarstår vid tidpunkten för den kliniska utvärderingen kommer en prospektiv uppföljning att göras. Patienterna kommer att kontaktas per telefon varannan vecka fram till huvudvärksupplösningen. En beskrivning av huvudvärkens varaktighet med Kaplan-Meiers överlevnadsmetod kommer att göras. Följande undergrupper kommer att bedömas: kvinnligt kön, vaccinationstillstånd och cirkulerande stam.

För att utvärdera vilka variabler som är associerade med en längre varaktighet av huvudvärken kommer en cox-regressionsanalys att genomföras. Först kommer en univariat analys att genomföras och de variabler som är associerade med en annan varaktighet av huvudvärken och har ett P-värde lägre än 0,2 t kommer att inkluderas i en multivariat analys.