InfluenCEF-onderzoek: onderzoek naar de hoofdpijn die verband houdt met een griepinfectie (INFLUENCEF)

Luchtweginfecties zijn wereldwijd de tweede oorzaak van voor invaliditeit gecorrigeerde levensjaren en vertegenwoordigen hogere kosten dan ziekten zoals hartfalen, astma of migraine. Het griepvirus is verantwoordelijk voor 11,5% van de episoden van lage luchtweginfecties en veroorzaakt 650.000 doden per jaar. In Spanje werd in de periode voorafgaand aan COVID-19 de incidentie van influenza-infectie geschat op 2.069 gevallen per 100.000 inwoners per jaar. Tussen 2001 en 2018 varieerde de seizoensgebonden overdraagbaarheid van griepvirussen, afhankelijk van diverse factoren, zoals het type/subtype van de griep, de dominante of codominantie van meerdere stammen en de timing van de epidemie. De diagnose van de infectie is de afgelopen jaren geëvolueerd, waardoor de epidemieën kunnen worden gevolgd en sanitaire programma's kunnen worden uitgewerkt die de controle en het beheer ervan mogelijk maken.

Het Healthcare Sentinel-netwerk van Castilië en León - Red Centinela Sanitaria de Castilla y León (RCSCYL) voert actieve griepsurveillance uit sinds het seizoen 1996-1997, en bewaakt bovendien sinds 2020 andere acute luchtweginfecties (ARI) (VIGIRA-systeem) in samenwerking met het Nationaal Influenzacentrum van Valladolid (CNGV), de afdeling Microbiologie van het Universitair Klinisch Ziekenhuis van Valladolid. Dit programma werkt in samenwerking met het Nationale Influenza Surveillance Systeem van Spanje (SVGE), geïntegreerd in het Europese Influenza Surveillance Netwerk (EISN). Actieve monitoring wordt gedaan door 100 zorgverleners die een 60.000 inwoners bestrijken.

Het huidige VIGIRA-programma omvat die patiënten die behoren tot een quotum van een peilstation-huisarts of kinderarts die worden geëvalueerd in de eerstelijnszorg (PC) vanwege een ARI. De definitie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) van ARI, als acuut begin van ten minste een van de volgende vier ademhalingssymptomen: hoesten, keelpijn, kortademigheid, coryza en het oordeel van een arts dat de ziekte het gevolg is van een infectie. De definitie stelt dat ARI's zich met of zonder koorts kunnen presenteren. Tijdens het seizoen 2021-2022, tot 12 juni 2022, bedroeg het aantal ARI's 43.841 gevallen per 100.000 inwoners.

Influenza wordt gedefinieerd als het klinische syndroom dat wordt veroorzaakt door een infectie met het influenzavirus. Het wordt gekenmerkt door een combinatie van respiratoire en systemische symptomen. Hoofdpijn is een van de meest voorkomende systemische symptomen, hoewel het aantal specifieke onderzoeken zeer schaars is. Tot nu toe hebben slechts twee onderzoeken met 37 en 279 patiënten prevalentiepercentages voor dit symptoom tussen 32,4% en 60% aangetoond.

In 2008 werden de criteria die de griepachtige ziekte definiëren, gewijzigd in een acute luchtwegaandoening met aanvang gedurende de laatste 7 dagen met ten minste een van de volgende algemene symptomen: koorts of lichte koorts, malaise, hoofdpijn en myalgie; en ten minste één van de volgende drie ademhalingssymptomen: hoesten, odynofagie en/of kortademigheid. Het VIGIRA-netwerk registreert consistent de aanwezigheid van hoofdpijn. Tijdens het seizoen 2021/2022 werd de prevalentie van griepachtige ziekten geschat op 758 per 100.000 inwoners.

In het VIGIRA-programma worden alle patiënten die voldoen aan de definitiecriteria geregistreerd als gevallen (klinische gevallen). Hiervan nemen de schildwachten tussen de 2 en 4 monsters van een nasofaryngeaal uitstrijkje met een steriel uitstrijkje. Bij sommige patiënten die binnen 5 dagen na het begin van de symptomen op consultatie komen, wordt, vooral als koorts een van de klinische symptomen is, een staalname gedaan om voldoende viral load te verzekeren. De monsters worden naar de referentielaboratoria gestuurd, waar moleculaire analyse wordt uitgevoerd door polymerasekettingreactie (PCR) om griepvirussen of andere respiratoire pathogenen te detecteren. Al die monsters met een positief griepresultaat worden naar de CNG gestuurd voor bevestiging, sequentiebepaling en kweek.

methoden:

1. Hoofdpijnprevalentie tijdens het verloop van de infectie:

   1. Gegevens uit de VIGIRA-programmadatabase worden verwerkt en geanalyseerd voor de griepseizoenen tussen 2010 en 2022. Het percentage patiënten dat hoofdpijn vertoonde tijdens elk griepseizoen zal worden geschat.
   2. Gegevens verkregen tijdens de griepseizoenen 2022-2023 en 2023-2024 zullen worden geschat door een systematische evaluatie van alle opeenvolgende patiënten met een microbiologische bevestiging van de infectie. Er zal een telefonische evaluatie worden uitgevoerd op alle incidentgevallen die aan het VIGIRA-netwerk worden gemeld. Alle patiënten worden geïnformeerd over de onderzoeksdoelstellingen en uitgenodigd om deel te nemen. Bij deze patiënten die toestemming geven om deel te nemen, zal een gestructureerde vragenlijst worden afgenomen, inclusief vragen over of ze hoofdpijn hebben ervaren tijdens het verloop van de griepinfectie.

   In beide gevallen wordt het 95%-betrouwbaarheidsinterval berekend en wordt een gestratificeerde analyse uitgevoerd voor de secundaire en verkennende doelstellingen.

2. Factoren geassocieerd met de aanwezigheid van hoofdpijn:

   De beschikbare variabelen in de VIGIRA-systeemdatabase in de historische reeks 2010-2022 zullen worden geanalyseerd, waaronder:

   A) Demografische gegevens: leeftijd, geslacht. B) Persoonlijke geschiedenis: diabetes/stofwisselingsziekte, roken, zwaarlijvigheid, hart- en vaatziekten, chronische obstructieve longziekte, neoplasie of immunosuppressie, chronische nierziekte, chronische leverziekte, zwangerschap en vaccinatiestatus.

   C) Symptomen ervaren tijdens griepinfectie: koorts, rillingen, asthenie, myalgie, pijn op een andere plaats dan hoofdpijn, hoest, kortademigheid, erytheem in de neus, erytheem van het farynxslijmvlies, hoofdpijn of gastro-intestinale symptomen. Ook andere kenmerken, zoals het plotseling optreden van de symptomen en de blootstelling aan een andere met griep geïnfecteerde persoon, zullen worden beoordeeld.

   D) Variabelen gerelateerd aan het ziekteverloop en de prognose: deze omvatten de noodzaak van verwijzing naar een gespecialiseerd centrum; de aanwezigheid van otitis, sinusitis, longontsteking; en dood door alle oorzaken. De specifieke griepstam zal ook worden beschreven.

   Er wordt een logistische regressieanalyse uitgevoerd waarbij de afhankelijke variabele de aanwezigheid van hoofdpijn is. Die variabelen die in de univariate analyse een P-waarde lager dan 0,1 presenteren, worden opgenomen in een multivariate analyse. Compensatie voor meerdere vergelijkingen zal worden gemaakt via de procedure van False Discovery Rate met het proces van Benjamini-Hochberg, en die variabelen met een P-waarde lager dan 0,05 zullen als statistisch significant worden beschouwd.

3. Verschillen in de prognose afhankelijk van de aanwezigheid van hoofdpijn:

   De beschikbare variabelen in de VIGIRA-basis uit de historische reeksen van 2010-2022 vermeld in sectie 2 zullen worden gebruikt.

   Er zullen drie logistische regressieanalyses worden uitgevoerd, waarbij de afhankelijke variabelen overlijden, ziekenhuisopname en aanwezigheid van longontsteking zijn. Er wordt een reproductie gemaakt van het uitgevoerde en gedetailleerde model in punt 2. In alle drie de gevallen wordt beoordeeld of de aanwezigheid van hoofdpijn, na correctie voor die variabelen die als verstorende factoren kunnen werken, samenhangt met een andere prognose. Ook de parameters genoemd in de verkennende doelstellingen zullen geëvalueerd worden.

4. Klinische karakterisering van het hoofdpijnfenotype van hoofdpijn toegeschreven aan een griepinfectie:

   Tijdens het griepseizoen 2022-2023 zal een prospectieve cohortstudie worden uitgevoerd. Alle opeenvolgende gevallen met een microbiologische diagnose van influenza-infectie zullen worden gecontacteerd door een getrainde beoordelaar, die de gegevens rechtstreeks in een geanonimiseerde database zal verzamelen. Een beoordelaar neemt binnen 14 dagen na het begin van de symptomen contact op met de patiënten met als doel: 1) voldoende tijd te hebben om de ziekte te ontwikkelen om de klinische expressiviteit en de duur van de hoofdpijn te evalueren; 2) Laat de verantwoordelijke huisarts de diagnose communiceren aan de patiënt en de te nemen therapeutische maatregelen; 3) Minimaliseer de geheugenbias die een meer vertraagde evaluatie zou impliceren.

   De volgende variabelen zullen worden opgenomen:

   A) Demografische gegevens: leeftijd op het moment van infectie, geslacht, etniciteit.

   B) Voorafgaande medische geschiedenis: hypertensie, diabetes, roken, cardiologische aandoeningen, respiratoire, immunologische, oncologische of neurologische aandoeningen. Voorgeschiedenis van primaire hoofdpijn en eerdere episodes van hoofdpijn in de context van andere infecties zullen worden beoordeeld, inclusief de bron van de diagnose (huisarts, neuroloog, anders) en een positieve familiegeschiedenis van hoofdpijn. De vaccinatiestatus ter voorkoming van griep wordt beoordeeld, inclusief de vaccinatiedatum en het specifieke vaccin.

   C) Hoofdpijngerelateerde gegevens: dagen verstreken tussen het begin van de symptomen en het begin van de hoofdpijn, duur van de hoofdpijn, circadiaans patroon van de hoofdpijn, verband tussen hoofdpijn en de aanwezigheid van koorts, plaats van hoofdpijn (holocraniaal, hemicraniaal), topografie (frontaal , temporaal, pariëtaal, occipital, hoekpunt, gezicht, cervicaal en/of perioculair), pijnkwaliteit (aanwezigheid van onderdrukkende, stekende, kloppende, brandende, elektrische of andere), hoofdpijnintensiteit (verbale analoge schaal 0-10, 0: geen pijn , 10: ergst mogelijke pijn), aanwezigheid van andere symptomen (fotofobie, fonofobie, osmofobie, misselijkheid, braken, verergering door fysieke activiteit, vermijding van fysieke activiteit, craniale autonome symptomen), aanwezigheid van andere neurologische symptomen (wazig zicht, tintelingen, verlies van van kracht of veranderd sensorium), associatie van de hoofdpijn met houdingsveranderingen, handicap veroorzaakt door de hoofdpijn (aandeel van dagelijkse activiteiten dat niet kon worden uitgevoerd op een schaal van 0-100, zijnde 0 geen en 100 alles) . De aanwezigheid van rode vlaggen zal systematisch worden beoordeeld, waaronder wakker wordende hoofdpijn, progressieve verergering, weerstand tegen symptomatische behandeling, beoordeling als de ergste hoofdpijn ooit ervaren, plotseling opkomende hoofdpijn, verwardheid en verminderd bewustzijn). De noodzaak, modaliteit en uitkomst van acute behandeling zullen worden geëvalueerd.

   D) Symptomen ervaren tijdens de infectie: De volgende symptomen zullen systematisch worden beoordeeld: anosmie, artralgie, asthenie, zwakte, diarree, kortademigheid, pijn in de borstkas, slijm, koorts, duizeligheid, myalgie, odynofagie, huiduitslag, loopneus, hoesten, braken, syncope, dysgeusie.

   E) Variabelen gerelateerd aan de prognose (aanwezigheid van longontsteking, noodzaak van zuurstoftherapie, opname op de intensive care).

   Er zal een vergelijking worden gemaakt tussen de genoemde variabelen in de subgroepen die zijn opgenomen in de verkennende doelstellingen: geslacht, vaccinatiestatus, circulerende griepstam en aanwezigheid van microbiologische bevestiging.

5. Duur van de hoofdpijn bij patiënten die er last van hebben als symptoom van de griepinfectie.

Bij deze patiënten bij wie de hoofdpijn aanhoudt op het moment van de klinische evaluatie, zal een prospectieve follow-up plaatsvinden. Patiënten worden om de week telefonisch gecontacteerd totdat de hoofdpijn is verdwenen. Er zal een beschrijving van de duur van de hoofdpijn worden gedaan met behulp van de overlevingsmethode van Kaplan-Meier. De volgende subgroepen worden beoordeeld: vrouwelijk geslacht, staat van vaccinatie en circulerende stam.

Om te evalueren welke variabelen samenhangen met een langere duur van de hoofdpijn, zal een cox-regressieanalyse worden uitgevoerd. Eerst zal een univariate analyse worden uitgevoerd en die variabelen die geassocieerd zijn met een verschillende duur van de hoofdpijn en een P-waarde lager dan 0,2 t hebben, zullen worden opgenomen in een multivariate analyse.