Estudo InfluenCEF: Estudo sobre a dor de cabeça associada à infecção por influenza (INFLUENCEF)

As infecções do trato respiratório são a segunda causa global de anos de vida ajustados por incapacidade e representam um custo mais alto do que doenças como insuficiência cardíaca, asma ou enxaqueca. O vírus influenza é responsável por 11,5% dos episódios de infecções do trato respiratório inferior, causando 650.000 mortes por ano. Na Espanha, no período anterior ao COVID-19, a taxa de incidência de infecção por influenza foi estimada em 2.069 casos por 100.000 habitantes e ano. Entre 2001 e 2018, a transmissibilidade sazonal dos vírus influenza variou dependendo de diversos fatores, como o tipo/subtipo de influenza, a dominância ou codominância de múltiplas cepas e o momento da epidemia. O diagnóstico da infecção evoluiu nos últimos anos, permitindo monitorar as epidemias e elaborar programas sanitários que permitam seu controle e manejo.

A Rede Sentinela de Saúde de Castela e Leão - Red Centinela Sanitaria de Castilla y León (RCSCYL) realiza vigilância ativa da gripe desde a temporada 1996-1997 e, adicionalmente, desde 2020 monitora outras Infecções Respiratórias Agudas (IRA) (sistema VIGIRA) em colaboração com o Centro Nacional de Influenza de Valladolid (CNGV), departamento de Microbiologia do Hospital Clínico Universitário de Valladolid. Este programa funciona em colaboração com o Sistema Nacional de Vigilância da Gripe de Espanha (SVGE), integrado na Rede Europeia de Vigilância da Gripe (EISN). O monitoramento ativo é feito por 100 profissionais de saúde, cobrindo uma população de 60.000 habitantes.

O atual programa VIGIRA inclui aqueles pacientes que pertencem a uma cota de um clínico geral sentinela ou pediatra que são avaliados em um ambiente de atenção primária (CP) devido a uma IRA. A definição de IRA da Organização Mundial da Saúde (OMS) é o início agudo de pelo menos um dos quatro sintomas respiratórios a seguir: tosse, dor de garganta, falta de ar, coriza e o julgamento do médico de que a doença é causada por uma infecção. A definição afirma que as IRAs podem se apresentar com ou sem febre. Durante a temporada 2021-2022, até 12 de junho de 2022, a taxa de IRAs foi de 43.841 casos por 100.000 habitantes.

A influenza é definida como a síndrome clínica causada pela infecção por vírus da família influenza. É caracterizada por uma combinação de sintomas respiratórios e sistêmicos. A cefaleia é um dos sintomas sistêmicos mais frequentes, embora o número de estudos específicos seja muito escasso. Até agora, apenas dois estudos que incluíram 37 e 279 pacientes mostraram taxas de prevalência desse sintoma entre 32,4% e 60%.

Em 2008, modificou-se o critério que define a síndrome gripal, para doença respiratória aguda com início nos últimos 7 dias com pelo menos um dos seguintes sintomas gerais: febre ou febre baixa, mal-estar, cefaleia e mialgia; e pelo menos um dos três sintomas respiratórios a seguir: tosse, odinofagia e/ou dispneia. A rede VIGIRA registra a presença de dor de cabeça de forma consistente. Durante a temporada 2021/2022, a taxa de prevalência de síndrome gripal foi estimada em 758 por 100.000 habitantes.

No programa VIGIRA todos os pacientes que atendem aos critérios de definição são registrados como casos (casos clínicos). Entre estes, os sentinelas coletam entre 2 e 4 amostras de swab nasofaríngeo com swab estéril. A amostragem é feita em alguns pacientes que consultam até 5 dias após o início dos sintomas, especialmente se a febre for um dos sintomas clínicos, para garantir uma carga viral suficiente. As amostras são enviadas aos laboratórios de referência, onde é realizada a análise molecular por meio da reação em cadeia da polimerase (PCR) para detectar vírus influenza ou outros patógenos respiratórios. Todas as amostras com resultado positivo para influenza são enviadas ao CNG para confirmação, sequenciamento e cultivo.

Métodos:

1. Prevalência de cefaléia durante o curso da infecção:

   1. Os dados do banco de dados do programa VIGIRA serão processados ​​e analisados ​​para as temporadas de influenza entre 2010 e 2022. Será estimada a proporção de pacientes que apresentaram dor de cabeça durante cada temporada de gripe.
   2. Os dados obtidos durante as temporadas de gripe 2022-2023 e 2023-2024 serão estimados por uma avaliação sistemática de todos os pacientes consecutivos com confirmação microbiológica da infecção. Será realizada uma avaliação telefónica de todos os casos de incidentes notificados à rede VIGIRA. Todos os pacientes serão informados sobre os objetivos do estudo e convidados a participar. Nesses pacientes que consentirem em participar, um questionário estruturado será aplicado, incluindo perguntas sobre se eles tiveram dor de cabeça durante o curso da infecção por influenza.

   Em ambos os casos, o intervalo de confiança de 95% será calculado e uma análise estratificada será realizada para os objetivos secundários e exploratórios.

2. Fatores associados à presença de cefaléia:

   Serão analisadas as variáveis ​​disponíveis no banco de dados do sistema VIGIRA na série histórica 2010-2022, dentre elas:

   A) Dados demográficos: idade, sexo. B) Antecedentes pessoais: diabetes/doença metabólica, tabagismo, obesidade, doença cardiovascular, doença pulmonar obstrutiva crônica, neoplasia ou imunossupressão, doença renal crônica, doença hepática crônica, gravidez e situação vacinal.

   C) Sintomas experimentados durante a infecção por influenza: febre, calafrios, astenia, mialgia, dor em outra localização que não cefaleia, tosse, dispnéia, eritema nasal, eritema da mucosa faríngea, cefaléia ou sintomas gastrointestinais. Além disso, serão avaliadas outras características, como o início súbito dos sintomas e a exposição a outra pessoa infectada com influenza.

   D) Variáveis ​​relacionadas ao curso e prognóstico da doença: incluirão a necessidade de encaminhamento a um centro especializado; a presença de otite, sinusite, pneumonia; e morte por todas as causas. A cepa específica de influenza também será descrita.

   Será realizada uma análise de regressão logística em que a variável dependente será a presença de cefaléia. Aquelas variáveis ​​que na análise univariada apresentarem um valor de P menor que 0,1 serão incluídas em uma análise Multivariada. A compensação das comparações múltiplas será feita através do procedimento de False Discovery Rate com o processo de Benjamini-Hochberg, sendo consideradas estatisticamente significativas aquelas variáveis ​​com valor de P inferior a 0,05.

3. Diferenças no prognóstico dependendo da presença de dor de cabeça:

   Serão utilizadas as variáveis ​​disponíveis na base VIGIRA da série histórica de 2010-2022 listadas na seção 2.

   Serão realizadas três análises de regressão logística, nas quais as variáveis ​​dependentes serão óbito, necessidade de internação e presença de pneumonia. Será feita uma reprodução do modelo realizado e detalhado no ponto 2. Nos três casos, será avaliado se a presença de cefaléia, após ajuste para aquelas variáveis ​​que podem atuar como fatores de confusão, está associada a um prognóstico diferente. Também serão avaliados os parâmetros listados nos objetivos exploratórios.

4. Caracterização clínica do fenótipo de cefaleia atribuída à infecção por Influenza:

   Durante a temporada de gripe 2022-2023, será realizado um estudo de coorte prospectivo. Todos os casos consecutivos com diagnóstico microbiológico de infecção por influenza serão contatados por um avaliador treinado, que coletará os dados diretamente em um banco de dados anônimo. Um avaliador entrará em contato com os pacientes em até 14 dias após o início dos sintomas, com o objetivo de: 1) Ter tempo suficiente de evolução da doença para avaliar sua expressividade clínica e duração da cefaleia; 2) Permitir que o médico de atenção primária responsável comunique o diagnóstico ao paciente e as medidas terapêuticas a serem adotadas; 3) Minimizar o viés de memória que implicaria em uma avaliação mais atrasada.

   As seguintes variáveis ​​serão incluídas:

   A) Dados demográficos: Idade no momento da infecção, sexo, etnia.

   B) História médica prévia: Hipertensão, diabetes, tabagismo, distúrbios cardiológicos, respiratórios, imunológicos, oncológicos ou neurológicos. Será avaliada história prévia de cefaleia primária e episódios anteriores de cefaleia no contexto de outras infecções, incluindo a fonte do diagnóstico (clínico geral, neurologista, outro) e história familiar positiva de cefaleia. Será avaliada a situação vacinal para prevenir a gripe, incluindo a data da vacinação e a vacina específica.

   C) Dados relacionados à cefaléia: dias decorridos entre o início dos sintomas e o início da cefaléia, duração da cefaléia, padrão circadiano da cefaléia, associação entre a cefaléia e a presença de febre, localização da cefaleia (holocraniana, hemicraniana), topografia (frontal , temporal, parietal, occipital, vértice, facial, cervical e/ou periocular), qualidade da dor (presença de dor opressiva, pontada, latejante, ardente, elétrica ou outras), intensidade da cefaléia (escala analógica verbal 0-10, 0: sem dor , 10: pior dor possível), presença de outros sintomas (fotofobia, fonofobia, osmofobia, náuseas, vômitos, piora por atividade física, evitação de atividade física, sintomas autonômicos cranianos), presença de outros sintomas neurológicos (visão turva, formigamento, perda de força ou sensório alterado), associação da cefaléia com alterações posturais, incapacidade gerada pela cefaléia (proporção de atividades diárias que não puderam ser realizadas em uma escala de 0 a 100, sendo 0 nenhuma e 100 todas) . A presença de sinais de alerta será sistematicamente avaliada, incluindo cefaléia ao acordar, piora progressiva, resistência ao tratamento sintomático, julgamento como a pior dor de cabeça já experimentada, início súbito da dor de cabeça, confusão e diminuição do nível de consciência). A necessidade, modalidade e resultado do tratamento agudo serão avaliados.

   D) Sintomas experimentados durante a infecção: Serão avaliados sistematicamente os seguintes sintomas: anosmia, artralgia, astenia, fraqueza, diarreia, dispneia, dor torácica, expectoração, febre, tontura, mialgia, odinofagia, erupção cutânea, coriza, tosse, vômito, síncope, disgeusia.

   E) Variáveis ​​relacionadas ao prognóstico (presença de pneumonia, necessidade de oxigenoterapia, internação em unidade de terapia intensiva).

   Será feita uma comparação entre as variáveis ​​mencionadas nos subgrupos incluídos nos objetivos exploratórios: sexo, situação vacinal, cepa circulante de influenza e presença de confirmação microbiológica.

5. Duração da dor de cabeça em pacientes que a sofrem como sintoma da infecção por influenza.

Nesses pacientes em que a cefaléia persiste no momento da avaliação clínica, será feito um acompanhamento prospectivo. Os pacientes serão contatados por telefone a cada duas semanas até a resolução da cefaléia. Será feita uma descrição da duração da cefaléia usando o método de sobrevivência de Kaplan-Meier. Serão avaliados os seguintes subgrupos: sexo feminino, estado vacinal e cepa circulante.

Para avaliar quais variáveis ​​estão associadas a uma maior duração da dor de cabeça, uma análise de cox-regressão será realizada. Primeiramente, será realizada uma análise univariada, e aquelas variáveis ​​que estiverem associadas a uma diferente duração da cefaléia e apresentarem um valor de P menor que 0,2 t serão incluídas em uma análise multivariada.