InfluenCEF-studie: Studie om hodepine assosiert med influensainfeksjon (INFLUENCEF)

Luftveisinfeksjoner er den andre globale årsaken til funksjonshemmingsjusterte leveår og representerer en høyere kostnad enn sykdommer som hjertesvikt, astma eller migrene. Influensaviruset er ansvarlig for 11,5 % av episodene med nedre luftveisinfeksjoner, og forårsaker 650 000 dødsfall per år. I Spania, i perioden før COVID-19, ble forekomsten av influensainfeksjon estimert til 2 069 tilfeller per 100 000 innbyggere og år. Mellom 2001 og 2018 har den sesongmessige overførbarheten av influensavirus variert avhengig av ulike faktorer, som type/subtype av influensa, dominerende eller kodominans av flere stammer, og tidspunktet for epidemien. Diagnosen av infeksjonen har utviklet seg de siste årene, noe som gjør det mulig å overvåke epidemiene og utarbeide sanitære programmer som tillater kontroll og styring.

Healthcare Sentinel Network of Castilla and Leon - Red Centinela Sanitaria de Castilla y León (RCSCYL) utfører aktiv influensaovervåking siden sesongen 1996-1997, og siden 2020 overvåker i tillegg andre akutte luftveisinfeksjoner (ARI) (VIGIRA-systemet) i samarbeid med National Influenza Center of Valladolid (CNGV), avdelingen for mikrobiologi ved University Clinical Hospital of Valladolid. Dette programmet fungerer i samarbeid med det nasjonale influensaovervåkingssystemet i Spania (SVGE), integrert i European Influenza Surveillance Network (EISN). Aktiv overvåking utføres av 100 helsepersonell som dekker en befolkning på 60 000.

Det nåværende VIGIRA-programmet inkluderer de pasientene som tilhører en kvote av en vaktholdslege eller barnelege som blir evaluert i primærhelsetjenesten (PC) på grunn av en ARI. Verdens helseorganisasjons (WHO) definisjon av ARI, som akutt debut av minst ett av følgende fire luftveissymptomer: hoste, sår hals, kortpustethet, snue og en klinikers vurdering av at sykdommen skyldes en infeksjon. Definisjonen sier at ARI kan oppstå med eller uten feber. I løpet av sesongen 2021-2022, frem til 12. juni 2022, har frekvensen av ARI vært på 43 841 tilfeller per 100 000 innbyggere.

Influensa er definert som det kliniske syndromet forårsaket av influensafamilievirusinfeksjon. Det er preget av en kombinasjon av respiratoriske og systemiske symptomer. Hodepine er et av de hyppigste systemiske symptomene, selv om antallet spesifikke studier er svært få. Til nå har bare to studier som inkluderte 37 og 279 pasienter vist prevalensrater for dette symptomet mellom 32,4 % og 60 %.

I 2008 ble kriteriene som definerer den influensalignende sykdommen modifisert, til en akutt luftveissykdom med debut i løpet av de siste 7 dagene med minst ett av følgende generelle symptomer: feber eller lavgradig feber, ubehag, hodepine og myalgi; og minst ett av følgende tre luftveissymptomer: hoste, odynofagi og/eller dyspné. VIGIRA-nettverket registrerer tilstedeværelsen av hodepine konsekvent. I løpet av sesongen 2021/2022 ble forekomsten av influensalignende sykdommer anslått til 758 per 100 000 innbyggere.

I VIGIRA-programmet registreres alle pasienter som oppfyller definisjonskriterier som tilfeller (kliniske tilfeller). Blant disse tar vaktpostene mellom 2 og 4 prøver av nasofaryngeal vattpinne med en steril vattpinne. Prøvetaking gjøres hos noen pasienter som konsulterer innen 5 dager fra begynnelsen av symptomene, spesielt hvis feber er et av de kliniske symptomene, for å sikre tilstrekkelig virusmengde. Prøvene sendes til referanselaboratoriene, hvor molekylær analyse utføres ved polymerasekjedereaksjon (PCR) for å påvise influensavirus eller andre luftveispatogener. Alle disse prøvene med et positivt influensaresultat sendes til CNG for bekreftelse, sekvensering og dyrking.

Metoder:

1. Hodepineprevalens i løpet av infeksjonen:

   1. Data fra VIGIRA-programdatabasen vil bli behandlet og analysert for influensasesongene mellom 2010 og 2022. Andelen pasienter som har hatt hodepine i løpet av hver influensasesong vil bli estimert.
   2. Data innhentet i løpet av influensasesongene 2022-2023 og 2023-2024 vil bli estimert ved en systematisk evaluering av alle påfølgende pasienter med en mikrobiologisk bekreftelse på infeksjonen. Det vil bli gjennomført en telefonbasert evaluering på alle hendelsestilfellene som meldes til VIGIRA-nettverket. Alle pasienter vil bli informert om studiemålene og invitert til å delta. Hos disse pasientene som samtykker til å delta, vil det bli administrert et strukturert spørreskjema, inkludert spørsmål om de opplevde hodepine i løpet av influensainfeksjonen.

   I begge tilfeller vil 95 % konfidensintervallet bli beregnet og en stratifisert analyse vil bli utført for de sekundære og utforskende målene.

2. Faktorer assosiert med tilstedeværelse av hodepine:

   Variablene som er tilgjengelige i VIGIRA-systemdatabasen i den historiske serien 2010-2022 vil bli analysert, inkludert:

   A) Demografiske data: alder, kjønn. B) Personlig historie: diabetes/stoffskiftesykdom, røyking, overvekt, hjerte- og karsykdommer, kronisk obstruktiv lungesykdom, neoplasi eller immunsuppresjon, kronisk nyresykdom, kronisk leversykdom, graviditet og vaksinasjonsstatus.

   C) Symptomer som oppleves under influensainfeksjon: feber, skjelvinger, asteni, myalgi, smerter i en annen lokalisering enn hodepine, hoste, dyspné, neseerytem, ​​erytem i svelgets slimhinne, hodepine eller gastrointestinale symptomer. Også andre funksjoner, som plutselig opptreden av symptomene, og eksponering for en annen person infisert med influensa vil bli vurdert.

   D) Variabler knyttet til sykdomsforløp og prognose: disse vil inkludere behovet for henvisning til et spesialisert senter; tilstedeværelsen av otitis, bihulebetennelse, lungebetennelse; og død av alle årsaker. Den spesifikke influensastammen vil også bli beskrevet.

   En logistisk regresjonsanalyse vil bli utført der den avhengige variabelen vil være tilstedeværelsen av hodepine. De variablene som i den univariate analysen presenterer en P-verdi lavere enn 0,1 vil bli inkludert i en multivariat analyse. Kompensasjon for flere sammenligninger vil bli gjort gjennom prosedyren for False Discovery Rate med prosessen til Benjamini-Hochberg, og de variablene med en P-verdi lavere enn 0,05 vil bli ansett som statistisk signifikante.

3. Forskjeller i prognosen avhengig av tilstedeværelsen av hodepine:

   Variablene som er tilgjengelige i VIGIRA-basen fra den historiske serien fra 2010-2022 oppført i avsnitt 2 vil bli brukt.

   Det vil bli utført tre logistiske regresjonsanalyser, hvor de avhengige variablene vil være død, behov for sykehusinnleggelse og tilstedeværelse av lungebetennelse. En gjengivelse av modellen utført og detaljert i punkt 2 vil bli laget. I alle tre tilfellene vil det bli evaluert om tilstedeværelsen av hodepine, etter justering for de variablene som kan virke som forstyrrende faktorer, er assosiert med en annen prognose. De parameterne som er oppført i de utforskende målene vil også bli evaluert.

4. Klinisk karakterisering av hodepinefenotypen av hodepine tilskrevet influensainfeksjon:

   I løpet av influensasesongen 2022-2023 vil det bli gjennomført en prospektiv kohortstudie. Alle påfølgende tilfeller med en mikrobiologisk diagnose av influensainfeksjon vil bli kontaktet av en utdannet evaluator, som samler dataene direkte i en anonymisert database. En evaluator vil kontakte pasientene innen 14 dager etter starten av symptomene, med sikte på: 1) Å ha tilstrekkelig tid med utvikling av sykdommen til å evaluere dens kliniske uttrykksevne og varigheten av hodepinen; 2) Tillate den ansvarlige primærlegen å kommunisere diagnosen til pasienten og de terapeutiske tiltakene som skal iverksettes; 3) Minimer minneskjevheten som ville innebære en mer forsinket evaluering.

   Følgende variabler vil bli inkludert:

   A) Demografiske data: Alder i infeksjonsøyeblikket, kjønn, etnisitet.

   B) Tidligere sykehistorie: Hypertensjon, diabetes, røyking, kardiologiske lidelser, respiratoriske, immunologiske, onkologiske eller nevrologiske lidelser. Tidligere historie med primær hodepine og tidligere episoder med hodepine i sammenheng med andre infeksjoner vil bli vurdert, inkludert kilden til diagnosen (allmennlege, nevrolog, annet), og en positiv familiehistorie med hodepine. Vaksinasjonsstatus for å forebygge influensa vil bli vurdert, inkludert vaksinasjonsdato og den spesifikke vaksinen.

   C) Hodepinerelaterte data: dager som har gått mellom symptomdebut og hodepinedebut, varighet av hodepinen, døgnmønster for hodepinen, assosiasjon mellom hodepinen og tilstedeværelsen av feber, lokalisering av hodepine (holokranial, hemikranial), topografi (frontal) , temporal, parietal, occipital, toppunkt, ansikts, cervical og/eller periokulær), smertekvalitet (tilstedeværelse av undertrykkende, stikkende, bankende, brennende, elektrisk eller andre), hodepineintensitet (verbal analog skala 0-10, 0: ingen smerte , 10: verst mulig smerte), tilstedeværelse av andre symptomer (fotofobi, fonofobi, osmofobi, kvalme, oppkast, forverring ved fysisk aktivitet, unngåelse av fysisk aktivitet, kraniale autonome symptomer), tilstedeværelse av andre nevrologiske symptomer (tåkesyn, prikking, tap av styrke eller endret sensorium), assosiasjon av hodepinen med posturale endringer, funksjonshemming generert av hodepinen (andel av daglige aktiviteter som ikke kunne utføres på en 0-100 skala, er 0 ingen og 100 alle) . Tilstedeværelsen av røde flagg vil bli systematisk vurdert, inkludert oppvåkningshodepine, progressiv forverring, motstand mot symptomatisk behandling, vurdering som den verste hodepinen som noen gang har vært opplevd, plutselig innsettende hodepine, forvirring og redusert bevissthetsnivå). Behov, modalitet og utfall av akuttbehandling vil bli evaluert.

   D) Symptomer som oppleves under infeksjonen: Følgende symptomer vil systematisk vurderes: anosmi, artralgi, asteni, svakhet, diaré, dyspné, thoraxsmerter, ekspektorasjon, feber, svimmelhet, myalgi, odynofagi, utslett, rennende nese, hoste, oppkast, synkope, dysgeusi.

   E) Variabler knyttet til prognosen (tilstedeværelse av lungebetennelse, behov for oksygenbehandling, innleggelse på intensivavdeling).

   Det vil bli foretatt en sammenligning mellom de nevnte variablene i undergruppene som inngår i de utforskende målene: kjønn, vaksinasjonsstatus, sirkulerende influensastamme og tilstedeværelse av mikrobiologisk bekreftelse.

5. Varigheten av hodepinen hos pasienter som lider av det som et symptom på influensainfeksjonen.

Hos disse pasientene hvor hodepinen vedvarer ved tidspunktet for den kliniske evalueringen, vil en prospektiv oppfølging bli gjort. Pasientene vil bli kontaktet på telefon annenhver uke frem til hodepineløsningen. En beskrivelse av hodepinevarigheten ved bruk av Kaplan-Meier overlevelsesmetoden vil bli gjort. Følgende undergrupper vil bli vurdert: kvinnelig kjønn, vaksinasjonstilstand og sirkulerende belastning.

For å vurdere hvilke variabler som er knyttet til en lengre varighet av hodepinen, vil det bli utført en cox-regresjonsanalyse. Først vil det bli utført en univariat analyse, og de variablene som er assosiert med en annen varighet av hodepinen og har en P-verdi lavere enn 0,2 t vil bli inkludert i en multivariat analyse.