InfluenCEF-undersøgelse: Undersøgelse af hovedpine forbundet med influenzainfektion (INFLUENCEF)

Luftvejsinfektioner er den anden globale årsag til handicapjusterede leveår og repræsenterer en højere omkostning end sygdomme som hjertesvigt, astma eller migræne. Influenzavirus er ansvarlig for 11,5 % af episoderne med infektioner i de nedre luftveje, hvilket forårsager 650.000 dødsfald om året. I Spanien blev forekomsten af ​​influenzainfektion i perioden forud for COVID-19 anslået til 2.069 tilfælde pr. 100.000 indbyggere og år. Mellem 2001 og 2018 har den sæsonbestemte overførbarhed af influenzavirus varieret afhængigt af forskellige faktorer, såsom typen/undertypen af ​​influenza, dominansen eller codominansen af ​​flere stammer og tidspunktet for epidemien. Diagnosen af ​​infektionen har udviklet sig i de seneste år, hvilket gør det muligt at overvåge epidemierne og udarbejde sanitære programmer, der tillader dens kontrol og håndtering.

Healthcare Sentinel Network of Castilla and Leon - Red Centinela Sanitaria de Castilla y León (RCSCYL) udfører aktiv influenzaovervågning siden sæsonen 1996-1997, og siden 2020 overvåger desuden andre akutte luftvejsinfektioner (ARI) (VIGIRA-systemet) i samarbejde med National Influenza Center of Valladolid (CNGV), afdelingen for mikrobiologi på University Clinical Hospital of Valladolid. Dette program arbejder i samarbejde med det nationale influenzaovervågningssystem i Spanien (SVGE), integreret i det europæiske influenzaovervågningsnetværk (EISN). Aktiv overvågning udføres af 100 sundhedsudbydere, der dækker en befolkning på 60.000.

Det nuværende VIGIRA-program omfatter de patienter, der tilhører en kvote af en vagtpostlæge eller børnelæge, som er evalueret i primærpleje (PC) på grund af en ARI. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) definition af ARI, som akut indtræden af ​​mindst et af følgende fire luftvejssymptomer: hoste, ondt i halsen, åndenød, forkølelse og en klinikers vurdering af, at sygdommen skyldes en infektion. Definitionen angiver, at ARI kan forekomme med eller uden feber. I løbet af sæsonen 2021-2022, indtil den 12. juni 2022, har antallet af ARI'er været på 43.841 tilfælde pr. 100.000 indbyggere.

Influenza er defineret som det kliniske syndrom forårsaget af influenzafamilievirusinfektion. Det er karakteriseret ved en kombination af respiratoriske og systemiske symptomer. Hovedpine er et af de hyppigste systemiske symptomer, selvom antallet af specifikke undersøgelser er meget få. Indtil nu har kun to undersøgelser, der omfattede 37 og 279 patienter, vist prævalensrater for dette symptom mellem 32,4 % og 60 %.

I 2008 blev kriterierne, der definerer den influenzalignende sygdom, ændret til en akut luftvejssygdom med debut i løbet af de sidste 7 dage med mindst et af følgende generelle symptomer: feber eller lavgradig feber, utilpashed, hovedpine og myalgi; og mindst et af følgende tre luftvejssymptomer: hoste, odynofagi og/eller dyspnø. VIGIRA-netværket registrerer konsekvent tilstedeværelsen af ​​hovedpine. I sæsonen 2021/2022 blev forekomsten af ​​influenzalignende sygdom anslået til 758 pr. 100.000 indbyggere.

I VIGIRA-programmet registreres alle patienter, der opfylder definitionskriterierne, som tilfælde (kliniske tilfælde). Blandt disse tager vagtposterne mellem 2 og 4 prøver af nasopharyngeal podning med en steril podning. Prøveudtagning foretages hos nogle patienter, der konsulterer inden for 5 dage fra begyndelsen af ​​symptomerne, især hvis feber er et af de kliniske symptomer, for at sikre en tilstrækkelig viral belastning. Prøverne sendes til referencelaboratorierne, hvor molekylær analyse udføres ved polymerasekædereaktion (PCR) for at påvise influenzavirus eller andre respiratoriske patogener. Alle disse prøver med et positivt influenzaresultat sendes til CNG til bekræftelse, sekventering og dyrkning.

Metoder:

1. Hovedpineprævalens under infektionsforløbet:

   1. Data fra VIGIRA-programdatabasen vil blive behandlet og analyseret for influenzasæsonerne mellem 2010 og 2022. Andelen af ​​patienter, der har haft hovedpine i hver influenzasæson, vil blive estimeret.
   2. Data opnået i influenzasæsonerne 2022-2023 og 2023-2024 vil blive estimeret ved en systematisk evaluering af alle på hinanden følgende patienter med en mikrobiologisk bekræftelse af infektionen. Der vil blive foretaget en telefonbaseret evaluering af alle de hændelsestilfælde, der anmeldes til VIGIRA-netværket. Alle patienter vil blive informeret om undersøgelsens mål og inviteret til at deltage. Hos disse patienter, der giver samtykke til at deltage, vil der blive udfyldt et struktureret spørgeskema, herunder spørgsmål om, hvorvidt de har oplevet hovedpine under forløbet af influenzainfektionen.

   I begge tilfælde vil 95 % konfidensintervallet blive beregnet, og en stratificeret analyse vil blive udført for de sekundære og eksplorative mål.

2. Faktorer forbundet med tilstedeværelsen af ​​hovedpine:

   De tilgængelige variabler i VIGIRA-systemdatabasen i den historiske serie 2010-2022 vil blive analyseret, herunder:

   A) Demografiske data: alder, køn. B) Personlig historie: diabetes/metabolisk sygdom, rygning, fedme, hjerte-kar-sygdom, kronisk obstruktiv lungesygdom, neoplasi eller immunsuppression, kronisk nyresygdom, kronisk leversygdom, graviditet og vaccinationsstatus.

   C) Symptomer oplevet under influenzainfektion: feber, kulderystelser, asteni, myalgi, smerter i en anden lokalisering end hovedpine, hoste, dyspnø, nasal erytem, ​​pharyngeal slimhinde erytem, ​​hovedpine eller gastrointestinale symptomer. Også andre træk, såsom pludselig opstået symptomer, og eksponeringen for en anden person inficeret med influenza vil blive vurderet.

   D) Variabler relateret til sygdomsforløbet og prognosen: disse vil omfatte behovet for henvisning til et specialiseret center; tilstedeværelsen af ​​otitis, bihulebetændelse, lungebetændelse; og død af alle årsager. Den specifikke influenza-stamme vil også blive beskrevet.

   En logistisk regressionsanalyse vil blive udført, hvor den afhængige variabel vil være tilstedeværelsen af ​​hovedpine. De variable, der i den univariate analyse præsenterer en P-værdi lavere end 0,1, vil blive inkluderet i en multivariat analyse. Kompensation for flere sammenligninger vil blive foretaget gennem proceduren med False Discovery Rate med processen fra Benjamini-Hochberg, og de variabler med en P-værdi lavere end 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikante.

3. Forskelle i prognosen afhængigt af tilstedeværelsen af ​​hovedpine:

   De tilgængelige variabler i VIGIRA-basen fra den historiske serie fra 2010-2022 anført i afsnit 2 vil blive brugt.

   Der vil blive udført tre logistiske regressionsanalyser, hvor de afhængige variabler vil være død, behov for indlæggelse og tilstedeværelse af lungebetændelse. Der vil blive lavet en gengivelse af den udførte model og beskrevet i punkt 2. I alle tre tilfælde vil det blive vurderet, om tilstedeværelsen af ​​hovedpine, efter justering for de variable, der kan virke som forstyrrende faktorer, er forbundet med en anden prognose. De parametre, der er anført i de sonderende mål, vil også blive evalueret.

4. Klinisk karakterisering af hovedpinefænotypen af ​​hovedpine tilskrevet influenzainfektion:

   I løbet af influenzasæsonen 2022-2023 vil der blive gennemført en prospektiv kohorteundersøgelse. Alle på hinanden følgende tilfælde med en mikrobiologisk diagnose af influenzainfektion vil blive kontaktet af en uddannet evaluator, som vil indsamle dataene direkte i en anonymiseret database. En evaluator vil kontakte patienterne inden for 14 dage efter starten af ​​symptomerne med det formål: 1) at have tilstrækkelig tid til at udvikle sygdommen til at evaluere dens kliniske udtryksevne og varigheden af ​​hovedpinen; 2) Tillad den ansvarlige primærlæge at kommunikere diagnosen til patienten og de terapeutiske foranstaltninger, der skal træffes; 3) Minimer hukommelsesbias, der ville indebære en mere forsinket evaluering.

   Følgende variabler vil blive inkluderet:

   A) Demografiske data: Alder i infektionsøjeblikket, køn, etnicitet.

   B) Tidligere sygehistorie: Hypertension, diabetes, rygning, kardiologiske lidelser, respiratoriske, immunologiske, onkologiske eller neurologiske lidelser. Tidligere primær hovedpine og tidligere episoder med hovedpine i forbindelse med andre infektioner vil blive vurderet, herunder kilden til diagnosen (praktiserende læge, neurolog, andet) og en positiv familiehistorie med hovedpine. Vaccinationsstatus for at forebygge influenza vil blive vurderet, herunder vaccinationsdato og den specifikke vaccine.

   C) Hovedpine-relaterede data: dage, der er forløbet mellem symptomdebut og hovedpine, varighed af hovedpinen, circadian mønster af hovedpinen, sammenhæng mellem hovedpinen og tilstedeværelsen af ​​feber, placering af hovedpine (holokraniel, hemikraniel), topografi (frontal) , temporal, parietal, occipital, vertex, ansigts-, cervikal og/eller periokulær), smertekvalitet (tilstedeværelse af undertrykkende, stikkende, dunkende, brændende, elektrisk eller andre), hovedpineintensitet (verbal analog skala 0-10, 0: ingen smerte , 10: værst mulig smerte), tilstedeværelse af andre symptomer (fotofobi, fonofobi, osmofobi, kvalme, opkastning, forværring ved fysisk aktivitet, undgåelse af fysisk aktivitet, kraniale autonome symptomer), tilstedeværelse af andre neurologiske symptomer (sløret syn, snurren, tab af styrke eller ændret sensorium), forbindelse af hovedpinen med posturale ændringer, handicap genereret af hovedpinen (andel af daglige aktiviteter, der ikke kunne udføres på en 0-100 skala, er 0 ingen og 100 alle) . Tilstedeværelsen af ​​røde flag vil blive systematisk vurderet, herunder wake-up hovedpine, progressiv forværring, modstand mod symptomatisk behandling, bedømmelse som den værste hovedpine nogensinde oplevet, pludselig opstået hovedpine, forvirring og nedsat bevidsthedsniveau). Behovet, modaliteten og resultatet af akut behandling vil blive evalueret.

   D) Symptomer oplevet under infektionen: Følgende symptomer vil systematisk blive vurderet: anosmi, artralgi, asteni, svaghed, diarré, dyspnø, thoraxsmerter, ekspektoration, feber, svimmelhed, myalgi, odynofagi, udslæt, løbende næse, hoste, opkast, synkope, dysgeusi.

   E) Variabler relateret til prognosen (tilstedeværelse af lungebetændelse, behov for iltbehandling, indlæggelse på intensiv afdeling).

   Der vil blive foretaget en sammenligning mellem de nævnte variabler i de undergrupper, der indgår i de eksplorative mål: køn, vaccinationsstatus, cirkulerende influenza-stamme og tilstedeværelse af mikrobiologisk bekræftelse.

5. Varigheden af ​​hovedpinen hos patienter, der lider af det som et symptom på influenzainfektionen.

Hos disse patienter, hvor hovedpinen varer ved på tidspunktet for den kliniske evaluering, vil der blive foretaget en prospektiv opfølgning. Patienterne vil blive kontaktet telefonisk hver anden uge indtil hovedpineafviklingen. En beskrivelse af varigheden af ​​hovedpine ved hjælp af Kaplan-Meier overlevelsesmetoden vil blive lavet. Følgende undergrupper vil blive vurderet: kvindekøn, vaccinationstilstand og cirkulerende stamme.

For at vurdere hvilke variabler der er forbundet med en længere varighed af hovedpinen, vil der blive udført en cox-regressionsanalyse. Først vil der blive udført en univariat analyse, og de variable, der er forbundet med en anden varighed af hovedpinen og har en P-værdi lavere end 0,2 t, vil blive inkluderet i en multivariat analyse.