Estudio InfluenCEF: estudio sobre el dolor de cabeza asociado con la infección por influenza (INFLUENCEF)

Las infecciones de las vías respiratorias son la segunda causa mundial de años de vida ajustados por discapacidad y representan un coste superior al de enfermedades como la insuficiencia cardíaca, el asma o la migraña. El virus de la gripe es responsable del 11,5% de los episodios de infecciones de las vías respiratorias bajas, provocando 650.000 muertes al año. En España, en el periodo previo a la COVID-19, la tasa de incidencia de infección gripal se estimaba en 2.069 casos por 100.000 habitantes y año. Entre 2001 y 2018, la transmisibilidad estacional de los virus de la influenza ha variado según diversos factores, como el tipo/subtipo de influenza, la dominancia o codominancia de múltiples cepas y el momento de la epidemia. El diagnóstico de la infección ha evolucionado en los últimos años, permitiendo monitorear las epidemias y elaborar programas sanitarios que permitan su control y manejo.

La Red Centinela Sanitaria de Castilla y León - Red Centinela Sanitaria de Castilla y León (RCSCYL) realiza vigilancia activa de gripe desde la temporada 1996-1997, y adicionalmente desde 2020 monitoriza otras Infecciones Respiratorias Agudas (IRA) (sistema VIGIRA) en colaboración con el Centro Nacional de Gripe de Valladolid (CNGV), el departamento de Microbiología del Hospital Clínico Universitario de Valladolid. Este programa trabaja en colaboración con el Sistema Nacional de Vigilancia de la Gripe de España (SVGE), integrado en la Red Europea de Vigilancia de la Gripe (EISN). El monitoreo activo es realizado por 100 proveedores de atención médica que cubren una población de 60,000.

El programa VIGIRA actual incluye a aquellos pacientes que pertenecen a un cupo de médico general centinela o pediatra que son valorados en atención primaria (AP) por una IRA. La definición de IRA de la Organización Mundial de la Salud (OMS) es la aparición aguda de al menos uno de los siguientes cuatro síntomas respiratorios: tos, dolor de garganta, dificultad para respirar, coriza y la opinión del médico de que la enfermedad se debe a una infección. La definición establece que las IRA pueden presentarse con o sin fiebre. Durante la temporada 2021-2022, hasta el 12 de junio de 2022, la tasa de IRA ha sido de 43.841 casos por 100.000 habitantes.

La influenza se define como el síndrome clínico causado por la infección por virus de la familia de la influenza. Se caracteriza por una combinación de síntomas respiratorios y sistémicos. La cefalea es uno de los síntomas sistémicos más frecuentes, aunque el número de estudios específicos es muy escaso. Hasta el momento, sólo dos estudios que incluyeron 37 y 279 pacientes han mostrado tasas de prevalencia de este síntoma entre el 32,4% y el 60%.

En 2008 se modificó el criterio que define la enfermedad tipo influenza, a una enfermedad respiratoria aguda de inicio en los últimos 7 días con al menos uno de los siguientes síntomas generales: fiebre o febrícula, malestar general, cefalea y mialgia; y al menos uno de los siguientes tres síntomas respiratorios: tos, odinofagia y/o disnea. La red VIGIRA registra la presencia de dolor de cabeza de manera consistente. Durante la temporada 2021/2022, la tasa de prevalencia del síndrome gripal se estimó en 758 por cada 100.000 habitantes.

En el programa VIGIRA todos los pacientes que cumplen con los criterios de definición son registrados como casos (casos clínicos). Entre estos, los centinelas toman entre 2 y 4 muestras de hisopado nasofaríngeo con un hisopo estéril. La toma de muestras se realiza en algunos pacientes que consultan dentro de los 5 días desde el inicio de los síntomas, especialmente si la fiebre es uno de los síntomas clínicos, para asegurar una carga viral suficiente. Las muestras se envían a los laboratorios de referencia, donde se realizan análisis moleculares por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para detectar virus de influenza u otros patógenos respiratorios. Todas aquellas muestras con resultado positivo a influenza son enviadas al CNG para su confirmación, secuenciación y cultivo.

Métodos:

1. Prevalencia de la cefalea durante el curso de la infección:

   1. Los datos de la base de datos del programa VIGIRA se procesarán y analizarán para las temporadas de influenza entre 2010 y 2022. Se estimará la proporción de pacientes que presentaron cefalea durante cada temporada gripal.
   2. Los datos obtenidos durante las temporadas de gripe 2022-2023 y 2023-2024 se estimarán mediante una evaluación sistemática de todos los pacientes consecutivos con confirmación microbiológica de la infección. Se realizará una evaluación telefónica de todos los casos de incidentes que se notifiquen a la red VIGIRA. Todos los pacientes serán informados sobre los objetivos del estudio e invitados a participar. A estos pacientes que den su consentimiento para participar, se les administrará un cuestionario estructurado, que incluye preguntas sobre si experimentaron dolor de cabeza durante el curso de la infección por influenza.

   En ambos casos se calculará el intervalo de confianza del 95% y se realizará un análisis estratificado para los objetivos secundarios y exploratorios.

2. Factores asociados a la presencia de cefalea:

   Se analizarán las variables disponibles en la base de datos del sistema VIGIRA en la serie histórica 2010-2022, entre ellas:

   A) Datos demográficos: edad, sexo. B) Antecedentes personales: diabetes/enfermedad metabólica, tabaquismo, obesidad, enfermedad cardiovascular, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neoplasia o inmunosupresión, enfermedad renal crónica, enfermedad hepática crónica, embarazo y estado vacunal.

   C) Síntomas experimentados durante la infección gripal: fiebre, escalofríos, astenia, mialgias, dolor en una localización diferente a la cefalea, tos, disnea, eritema nasal, eritema de la mucosa faríngea, cefalea o síntomas gastrointestinales. Además, se evaluarán otras características, como la aparición repentina de los síntomas y la exposición a otra persona infectada con influenza.

   D) Variables relacionadas con el curso y pronóstico de la enfermedad: incluirán la necesidad de derivación a un centro especializado; la presencia de otitis, sinusitis, neumonía; y todas las causas de muerte. También se describirá la cepa de influenza específica.

   Se realizará un análisis de regresión logística en el que la variable dependiente será la presencia de cefalea. Aquellas variables que en el análisis univariado presenten un valor de P inferior a 0,1 serán incluidas en un análisis Multivariado. La compensación por comparaciones múltiples se realizará mediante el procedimiento de Tasa de Falso Descubrimiento con el proceso de Benjamini-Hochberg, y aquellas variables con un valor de P inferior a 0,05 se considerarán estadísticamente significativas.

3. Diferencias en el pronóstico según la presencia de cefalea:

   Se utilizarán las variables disponibles en la base VIGIRA de la serie histórica 2010-2022 enumeradas en el apartado 2.

   Se realizarán tres análisis de regresión logística, en los que las variables dependientes serán muerte, necesidad de hospitalización y presencia de neumonía. Se realizará una reproducción del modelo realizado y detallado en el punto 2. En los tres casos se evaluará si la presencia de cefalea, tras ajustar por aquellas variables que puedan actuar como factores de confusión, se asocia a un pronóstico diferente. También se evaluarán aquellos parámetros enumerados en los objetivos exploratorios.

4. Caracterización clínica del fenotipo de cefalea atribuido a infección por Influenza:

   Durante la temporada de gripe 2022-2023, se realizará un estudio de cohorte prospectivo. Todos los casos consecutivos con diagnóstico microbiológico de infección por influenza serán contactados por un evaluador capacitado, quien recopilará los datos directamente en una base de datos anónima. Un evaluador contactará a los pacientes dentro de los 14 días siguientes al inicio de los síntomas, con el objetivo de: 1) Tener suficiente tiempo de evolución de la enfermedad para evaluar su expresividad clínica y la duración del dolor de cabeza; 2) Permitir que el médico de atención primaria responsable comunique el diagnóstico al paciente y las medidas terapéuticas a adoptar; 3) Minimizar el sesgo de memoria que implicaría una evaluación más tardía.

   Se incluirán las siguientes variables:

   A) Datos demográficos: Edad en el momento de la infección, sexo, etnia.

   B) Antecedentes médicos previos: Hipertensión arterial, diabetes, tabaquismo, trastornos cardiológicos, respiratorios, inmunológicos, oncológicos o neurológicos. Se evaluarán los antecedentes de cefalea primaria y los episodios previos de cefalea en el contexto de otras infecciones, incluida la fuente del diagnóstico (médico de cabecera, neurólogo, otro) y antecedentes familiares positivos de cefalea. Se valorará el estado vacunal para prevenir la gripe, incluyendo la fecha de vacunación y la vacuna específica.

   C) Datos relacionados con la cefalea: días transcurridos entre el inicio de los síntomas y el inicio de la cefalea, duración de la cefalea, patrón circadiano de la cefalea, asociación entre la cefalea y la presencia de fiebre, localización de la cefalea (holocraneal, hemicraneal), topografía (frontal , temporal, parietal, occipital, de vértice, facial, cervical y/o periocular), calidad del dolor (presencia de dolor opresivo, punzante, pulsátil, quemante, eléctrico u otros), intensidad de la cefalea (escala analógica verbal 0-10, 0: sin dolor , 10: peor dolor posible), presencia de otros síntomas (fotofobia, fonofobia, osmofobia, náuseas, vómitos, empeoramiento por la actividad física, evitación de la actividad física, síntomas autonómicos craneales), presencia de otros síntomas neurológicos (visión borrosa, hormigueo, pérdida de fuerza o sensorio alterado), asociación de la cefalea con cambios posturales, discapacidad generada por la cefalea (proporción de actividades diarias que no pudieron realizar en una escala de 0-100, siendo 0 ninguna y 100 todas) . Se evaluará sistemáticamente la presencia de señales de alerta, que incluyen dolor de cabeza al despertar, empeoramiento progresivo, resistencia al tratamiento sintomático, juicio como el peor dolor de cabeza jamás experimentado, inicio repentino del dolor de cabeza, confusión y disminución del nivel de conciencia). Se evaluará la necesidad, modalidad y resultado del tratamiento agudo.

   D) Síntomas experimentados durante la infección: Se evaluarán sistemáticamente los siguientes síntomas: anosmia, artralgia, astenia, debilidad, diarrea, disnea, dolor torácico, expectoración, fiebre, mareos, mialgias, odinofagia, exantema, rinorrea, tos, vómitos, síncope, disgeusia.

   E) Variables relacionadas con el pronóstico (presencia de neumonía, necesidad de oxigenoterapia, ingreso en la unidad de cuidados intensivos).

   Se realizará una comparación entre las variables mencionadas en los subgrupos incluidos en los objetivos exploratorios: sexo, estado vacunal, cepa de influenza circulante y presencia de confirmación microbiológica.

5. Duración de la cefalea en pacientes que la padecen como síntoma de la infección gripal.

En estos pacientes en los que la cefalea persiste en el momento de la evaluación clínica, se realizará un seguimiento prospectivo. Los pacientes serán contactados por teléfono cada dos semanas hasta que se resuelva el dolor de cabeza. Se realizará una descripción de la duración de la cefalea utilizando el método de supervivencia de Kaplan-Meier. Se evaluarán los siguientes subgrupos: sexo femenino, estado de vacunación y cepa circulante.

Para evaluar qué variables se asocian a una mayor duración de la cefalea se realizará un análisis de regresión de Cox. En primer lugar, se realizará un análisis univariante, y aquellas variables que se asocien a una duración diferente de la cefalea y presenten un valor de P inferior a 0,2 t se incluirán en un análisis multivariante.