HPV 陰性、PD-1 耐性 R/M HNSCC 患者におけるセツキシマブとダルピシリブの併用

頭頸部がんは、世界で 6 番目に多いがんであり、世界中で年間 55 万人以上が発生し、30 万人が死亡しています。 頭頸部がんの 95% 以上が扁平上皮がんであり、頭頸部扁平上皮がん (HNSCC) は壊滅的な状態であり、HNSCC は患者の外見や基本的な身体機能、感覚機能、言語機能に損傷を与え、影響を与えることで、患者の生活の質に影響を与えます。 . 頭頸部扁平上皮がんは早期発見の難しさから、発見時にはすでに局所進行期にある患者が60%を超えており、局所進行性頭頸部がんの予後は不良であり、積極的な治療を受けても再発することはありません。治療後に局所再発や遠隔転移を起こしやすい。

扁平上皮性頭頸部がん患者の約 25% は、ヒトパピローマウイルス (HPV) 感染に関連しており、その中で最も一般的なサブタイプは HPV 16 であり、HPV による頭頸部がん全体の 80% 以上を占めています。 HPV 感染は、癌遺伝子 TP53 および RB の機能を抑制し、免疫逃避を促進し、頭頸部癌の発生を促進します。 中国では、頭頸部扁平上皮がんの 70% 以上が HPV 感染に関連しておらず、HPV 関連 HNSCC と比較して、HPV 陰性 HNSCC は治療に対する反応率が低く、患者の全体的な予後は不良です。

頭頸部扁平上皮がんは、腫瘍微小環境に Treg 細胞と NK 細胞が浸潤する割合が高く、免疫抑制性の腫瘍微小環境を形成しており、免疫不全の高い悪性腫瘍のグループです。 研究では、HNSCC の 46% ～ 100% の腫瘍組織で高レベルの PD-L1 発現が示されています。 したがって、PD-L1/PD-1 に代表される免疫チェックポイント阻害剤の遮断は、理論的に実現可能な HNSCC の治療アプローチです。 再発または転移性頭頸部扁平上皮がん患者に対する免疫療法の以前の臨床試験の結果は、抗 PD-1 抗体が持続的な寛解をもたらし、一次治療または二次治療を受けた患者の生存率を改善することを示しました。 KEYNOTE-048研究では、ペムブロリズマブと化学療法の併用が、再発または転移性頭頸部扁平上皮がん患者の全生存期間を延長することが確認され、2021年にCSCOガイドラインによって、再発または転移性の第一選択治療のための第一選択専門家の推奨として推奨されました頭頸部扁平上皮癌 (証拠レベル 1A)。 しかし、再発性または転移性の頭頸部扁平上皮がん患者は、一次治療に適用された抗 PD-1 療法の失敗後に二次治療に入る 現在のガイドラインで推奨されている二次治療レジメンは、セツキシマブ、アファチニブ、またはメトトレキサートですが、全体的な予後はの患者は不良であり、薬物反応率は高くなく、文献で報告されている最高の客観的寛解率はわずか 13% であり、腫瘍進行までの時間はわずか 2.3 か月です。抗PD-1療法が失敗した後の再発または転移性頭頸部扁平上皮癌は、差し迫った臨床的必要性です。

さらに、以前の臨床試験の結果では、HPV 陰性 HNSCC は HPV 関連 HNSCC よりも免疫療法に対する感受性と予後が悪いことが示されました。 KEYNOTE-012 では、HPV 陽性の HNSCC 患者は、パブリズマブにより客観的寛解 (32% 対 14%) と無増悪生存期間 (4 か月対 2 か月) が高く、同様の結果が KEYNOTE-055 で確認されました。 さらに、11件の研究のメタアナリシスでは、HPV陽性のHNSCC患者は、HPV陰性のHNSCC患者よりも免疫療法に対する奏効率が1.29倍高く、全生存期間が2倍（11.5か月対6.3か月）であることが示されました。

併用標的療法と免疫療法の進行中の臨床試験が多数あります。 これらの組み合わせを支持する基本的な理論的根拠は、2 つの治療法が抗腫瘍活性を高める異なる免疫学的および腫瘍生物学的メカニズムを組み合わせているということです。さらに、いくつかの証拠は、標的療法が免疫療法に対する「がん免疫サイクル」の特定の側面（例えば、腫瘍抗原性、T細胞の開始/輸送/浸潤など）を強化できることを示唆しています。 さらに、標的療法は、免疫療法の「がん免疫サイクル」の特定の側面 (例えば、腫瘍抗原性、T 細胞の開始/輸送/浸潤など) を相乗的に増強できることが示されています。 主要な細胞周期調節因子の 1 つである CDK4 は、G1 期 (DNA 合成前) から S 期 (DNA 合成) への移行を調節する細胞周期タンパク質 D に結合することにより、細胞の成長、増殖、休眠またはアポトーシスに関与しています。 2013 年、米国食品医薬品局 (FDA) は CDK4 阻害剤であるパルボシクリブを進行性乳がんの治療のための画期的な新薬として承認し、National Comprehensive Cancer Network (NCCN) のガイドラインはピペラシリンとアロマターゼ阻害剤の併用を推奨しています。 HR+/HER2 進行性または転移性乳がんの第一選択治療オプション。 最近の研究では、アファチニブと組み合わせた CDK4 遺伝子阻害が相乗的に頭頸部がん細胞の PI3k 経路の阻害を増強し、それが腫瘍増殖を減少させ、併用療法の強力な理論的根拠を提供することがわかっています。

P16 欠失は HPV 陰性 HNSCC 患者における特徴的な事象であり、p16 の不活性化は CDK4/6 過剰活性化につながり、理論的には CDK4/6 が HPV 陰性 HNSCC の潜在的な標的になります。 HPV 陰性の頭頸部扁平上皮癌では、CDK4/6 阻害剤でいくらかの進歩が見られました。 多施設マルチコホート第II相臨床試験では、コホート1は再発/転移性HNSCCのプラチナ耐性HPV陰性患者の第一選択治療に登録され、コホート2はセツキシマブ耐性HPV陰性コホート3の第一選択治療に登録されたセツキシマブ耐性 HPV 陽性の再発/転移性中咽頭がん患者を登録し、3 つのグループすべてがセツキシマブと組み合わせてパルボシクリブを受け、コホート 1 で最大 39%、コホート 2 で 19% の客観的寛解率を示したが、コホート 2 ではわずか 4% であった。コホート 3 は、セツキシマブと組み合わせた CDK4/6 阻害剤が HPV 陰性 HNSCC の治療に有望な用途があることを示しています。

この臨床研究には、江蘇恒瑞製薬会社が開発したダルピシクリブが含まれていました。 2021 年 12 月、国家薬品監督管理局は、ホルモン受容体陽性、ヒト上皮成長因子受容体 2 陰性の再発性または転移性乳癌患者に対して、優先審査および承認プロセスを通じて、以前の内分泌療法後に疾患が進行した患者に対して、フルベストラントと併用する薬剤を承認しました。 . 忍耐。 前臨床研究は、ダルピシクリブが外国の対応物と比較して同等の in vivo 有効性と安全性を持っていることを示しています。

この研究は、中国で PD-1 療法が進行した後の HPV 陰性の頭頸部扁平上皮癌の治療を目的としたセツキシマブと組み合わせた CDK4/6 を標的とする薬物の最初の臨床研究でもあり、科学的意義と臨床的価値が非常に高いHPV 陰性患者、臨床転帰が不良な集団に対する新しい併用療法の探索、およびその後の研究の基礎の構築において。