Цетуксимаб плюс далпицилиб у пациентов с ВПЧ-отрицательным, резистентным к PD-1 R/M HNSCC

Рак головы и шеи занимает шестое место среди самых распространенных видов рака в мире: ежегодно во всем мире регистрируется более 550 000 случаев заболевания и 300 000 смертей. более 95% рака головы и шеи являются плоскоклеточными карциномами, а плоскоклеточная карцинома головы и шеи (HNSCC) имеет разрушительные последствия, и HNSCC влияет на качество жизни пациентов, повреждая и влияя на их внешний вид и основные физические, сенсорные и речевые функции. . Из-за сложности раннего выявления более 60% пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи на момент обнаружения уже находятся на стадии местно-распространенного рака, а прогноз местно-распространенного рака головы и шеи плохой, и даже после агрессивного лечения склонен к местным рецидивам и отдаленным метастазам после лечения.

Около 25% пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи связаны с инфекцией вирусом папилломы человека (ВПЧ), из которых наиболее распространенным подтипом является ВПЧ 16, на долю которого приходится более 80% всех случаев рака головы и шеи, вызванных ВПЧ. ВПЧ-инфекция подавляет функцию онкогенов TP53 и RB, способствует ускользанию от иммунного ответа и способствует развитию рака головы и шеи. В Китае более 70% плоскоклеточных карцином головы и шеи не связаны с инфекцией ВПЧ, и по сравнению с ПРГШ, ассоциированным с ВПЧ, ВПЧ-отрицательный ПРГШ имеет более низкий уровень ответа на лечение, а общий прогноз пациентов хуже.

Плоскоклеточная карцинома головы и шеи имеет высокий уровень инфильтрации Treg-клеток, а также NK-клеток в микроокружении опухоли, образуя иммуносупрессивное микроокружение опухоли, и представляет собой группу злокачественных новообразований с высоким иммунодефицитом. Исследования показали высокие уровни экспрессии PD-L1 в опухолевой ткани в 46-100% случаев ПРГШ. Следовательно, блокада ингибиторов иммунных контрольных точек, представленных PD-L1/PD-1, является теоретически возможным терапевтическим подходом для лечения HNSCC. Результаты предыдущих клинических испытаний иммунотерапии у пациентов с рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи показали, что антитела к PD-1 приводили к стойкой ремиссии и улучшали выживаемость у пациентов с терапией первой или второй линии. Исследование KEYNOTE-048 подтвердило, что пембролизумаб в сочетании с химиотерапией продлевает общую выживаемость у пациентов с рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи и в 2021 г. был рекомендован руководством CSCO в качестве рекомендации экспертов первой линии для лечения первой линии рецидивирующей или метастатической плоскоклеточный рак головы и шеи (уровень доказательности 1А). Тем не менее, пациенты с рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи после неудачной терапии первой линии, применяемой против PD-1, переходят на терапию второй линии. пациентов плохо, частота ответа на лекарственные препараты невысока, самая высокая объективная частота ремиссий, зарегистрированная в литературе, составляет всего 13%, а время до прогрессирования опухоли составляет всего 2,3 месяца, поэтому изучение новых вариантов лечения второй линии для пациентов с рецидивирующая или метастатическая плоскоклеточная карцинома головы и шеи после неудачной терапии анти-PD-1 является острой клинической необходимостью.

Кроме того, результаты предыдущих клинических испытаний показали, что ВПЧ-негативный ПРГШ имел худшую чувствительность и прогноз к иммунотерапии, чем ВПЧ-ассоциированный ПШРК. В KEYNOTE-012 пациенты с ВПЧ-положительным ПРГШ имели более высокую объективную ремиссию (32% против 14%) и выживаемость без прогрессирования (4 месяца против 2 месяцев) при применении паблизумаба, и аналогичные результаты были подтверждены в KEYNOTE-055. Кроме того, в метаанализе 11 исследований у ВПЧ-положительных пациентов с ПРГШ частота ответа на иммунотерапию была в 1,29 раза выше, а общая выживаемость в два раза выше (11,5 месяцев против 6,3 месяцев), чем у ВПЧ-отрицательных пациентов с ПРГШ.

В настоящее время проводится большое количество клинических испытаний комбинированной таргетной терапии и иммунотерапии. Основное обоснование, поддерживающее эти комбинации, заключается в том, что два метода лечения сочетают различные иммунологические и опухолевые биологические механизмы, которые усиливают противоопухолевую активность; кроме того, некоторые данные свидетельствуют о том, что таргетная терапия может усиливать определенные аспекты «раково-иммунного цикла» (например, антигенность опухоли, инициацию/транспорт/инфильтрацию Т-клеток и т. д.) до иммунотерапии. Кроме того, было показано, что таргетная терапия может синергически усиливать определенные аспекты «раково-иммунного цикла» (например, антигенность опухоли, инициацию/транспорт/инфильтрацию Т-клеток и т. д.) для иммунотерапии. CDK4, один из ключевых регуляторов клеточного цикла, участвует в росте, пролиферации, покое или апоптозе клеток путем связывания с белком D клеточного цикла, который регулирует переход от фазы G1 (пре-синтез ДНК) к фазе S (синтез ДНК). В 2013 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило ингибитор CDK4 палбоциклиб в качестве прорывного нового препарата для лечения распространенного рака молочной железы, а в руководствах Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) пиперациллин рекомендуется в сочетании с ингибитором ароматазы в качестве вариант лечения первой линии для HR+/HER2-распространенного или метастатического рака молочной железы. Недавние исследования показали, что ингибирование гена CDK4 в сочетании с афатинибом синергически усиливает ингибирование пути PI3k в раковых клетках головы и шеи, что, в свою очередь, снижает пролиферацию опухоли, что является убедительным аргументом в пользу комбинированной терапии.

Делеция р16 является отличительной чертой у ВПЧ-отрицательных пациентов с ПРГШ, а инактивация р16 может привести к гиперактивации CDK4/6, что теоретически делает CDK4/6 потенциальной мишенью для ВПЧ-отрицательного ПШР. Некоторый прогресс был достигнут с ингибиторами CDK4/6 при ВПЧ-отрицательной плоскоклеточной карциноме головы и шеи. В многоцентровом, многогрупповом клиническом исследовании фазы II группа 1 была включена в терапию первой линии резистентных к препаратам платины ВПЧ-отрицательных пациентов с рецидивирующим/метастатическим ПРГШ, а группа 2 включена в терапию первой линии цетуксимаб-резистентной ВПЧ-отрицательной когорты 3 включали пациентов с резистентным к цетуксимаб ВПЧ-положительным рецидивирующим/метастатическим раком ротоглотки, и все три группы получали палбоциклиб в комбинации с цетуксимабом, показывая объективные показатели ремиссии до 39 % в когорте 1 и 19 % в когорте 2, но только 4 % в когорте 2. когорта 3, что указывает на то, что ингибиторы CDK4/6 в сочетании с цетуксимабом имеют многообещающее применение в лечении ВПЧ-негативного ПРГШ.

В этом клиническом исследовании участвовал дальпициклиб, разработанный Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co. В декабре 2021 года Государственное управление по лекарственным средствам одобрило препарат в комбинации с фулвестрантом для пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком молочной железы с положительным гормональным рецептором и отрицательным по рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 прогрессированием заболевания после предшествующей эндокринной терапии в рамках процесса приоритетного рассмотрения и утверждения. . Пациенты. Доклинические исследования показали, что дальпициклиб имеет сравнимую in vivo эффективность и безопасность с зарубежными аналогами.

Это исследование также является первым клиническим исследованием препарата, нацеленного на CDK4/6, в комбинации с цетуксимабом для лечения ВПЧ-негативной плоскоклеточной карциномы головы и шеи после прогрессирования терапии PD-1 в Китае, что имеет большое научное значение и клиническую ценность. в изучении новых комбинированных методов лечения ВПЧ-отрицательных пациентов, популяции с плохим клиническим исходом, и закладке основы для последующих исследований.