Cetuximab Plus Dalpicilib hos patienter med HPV-negativ, PD-1-resistent R/M HNSCC

Hoved- og halskræft er den sjette hyppigste kræftsygdom i verden med mere end 550.000 forekomster og 300.000 dødsfald om året på verdensplan. mere end 95 % af hoved- og nakkekræft er pladecellekræft, og hoved- og halspladecellekræft (HNSCC) har en ødelæggende og HNSCC påvirker patienternes livskvalitet ved at beskadige og påvirke deres udseende og grundlæggende fysiske, sensoriske og talefunktioner . På grund af vanskeligheden ved tidlig opdagelse er mere end 60 % af patienter med pladecellekræft i hoved og hals allerede på et lokalt fremskredent stadie, når de opdages, og prognosen for lokalt fremskreden hoved- og halskarcinom er dårlig, og selv efter at have modtaget aggressiv behandling, er tilbøjelig til lokalt tilbagefald og fjernmetastaser efter behandling.

Omkring 25 % af patienterne med planoformet hoved- og halscancer er forbundet med human papillomavirus (HPV) infektion, hvoraf den mest almindelige undertype er HPV 16, der tegner sig for mere end 80 % af alle HPV-inducerede hoved- og halscancer. HPV-infektion undertrykker funktionen af ​​onkogener TP53 og RB og fremmer immunflugt og fremmer udviklingen af ​​hoved- og halskræft. I Kina er mere end 70 % af hoved- og halspladecellekræft ikke forbundet med HPV-infektion, og sammenlignet med HPV-associeret HNSCC har HPV-negativ HNSCC en lavere responsrate på behandling, og den samlede prognose for patienter er dårligere.

Planocellulært karcinom i hoved og hals har en høj grad af Treg-celle- såvel som NK-celleinfiltration i tumormikromiljøet, hvilket danner et immunsuppressivt tumormikromiljø og er en gruppe af maligne sygdomme med høj immundefekt. Undersøgelser har vist høje niveauer af PD-L1-ekspression i tumorvæv i 46%-100% af HNSCC. Derfor er blokade af immuncheckpoint-hæmmere repræsenteret ved PD-L1/PD-1 en teoretisk gennemførlig terapeutisk tilgang til behandling af HNSCC. Resultaterne af tidligere kliniske forsøg med immunterapi hos patienter med tilbagevendende eller metastatisk hoved- og halspladecellekræft viste, at anti-PD-1-antistoffer førte til varig remission og forbedret overlevelse hos patienter med enten første- eller andenlinjebehandling. KEYNOTE-048-studiet bekræftede, at pembrolizumab i kombination med kemoterapi forlængede den samlede overlevelse hos patienter med recidiverende eller metastatisk hoved- og halspladecellekræft og i 2021 anbefalet af CSCO-retningslinjerne som en førstelinje-ekspertanbefaling til førstelinjebehandling af recidiverende eller metastaserende planocellulært karcinom i hoved og hals (Evidensniveau 1A). Patienter med tilbagevendende eller metastatisk pladecellekræft i hoved og hals efter svigt af førstelinjes anvendt anti-PD-1-behandling går dog ind i andenlinjebehandling. af patienterne er dårlige, lægemiddelresponsraten er ikke høj, den højeste objektive remissionsrate rapporteret i litteraturen er kun 13 %, og tiden til tumorprogression er kun 2,3 måneder, derfor undersøges nye andenlinjebehandlingsmuligheder for patienter med tilbagevendende eller metastatisk hoved- og halspladecellekræft efter svigt af anti-PD-1-behandling er et presserende klinisk behov.

Derudover viste resultaterne af tidligere kliniske forsøg, at HPV-negativ HNSCC havde dårligere følsomhed og prognose for immunterapi end HPV-associeret HNSCC. I KEYNOTE-012 havde patienter med HPV-positiv HNSCC højere objektiv remission (32 % vs 14 %) og progressionsfri overlevelse (4 måneder vs 2 måneder) med pablizumab, og lignende resultater blev bekræftet af KEYNOTE-055. I en metaanalyse af 11 undersøgelser viste HPV-positive HNSCC-patienter desuden en 1,29 gange højere responsrate på immunterapi og en dobbelt så høj samlet overlevelse (11,5 måneder vs. 6,3 måneder) end HPV-negative HNSCC-patienter.

Der er et stort antal igangværende kliniske forsøg med målrettede kombinationsterapier og immunterapier. Den grundlæggende begrundelse for disse kombinationer er, at de to terapier kombinerer forskellige immunologiske og tumorbiologiske mekanismer, der forbedrer antitumoraktivitet; derudover tyder nogle beviser på, at målrettede terapier kan forbedre visse aspekter af "kræft-immuncyklussen" (f.eks. tumorantigenicitet, T-celleinitiering/transport/infiltration osv.) til immunterapi. Derudover er det blevet vist, at målrettede terapier synergistisk kan forbedre visse aspekter af "kræft-immuncyklus" (f.eks. tumorantigenicitet, T-celleinitiering/transport/infiltration osv.) til immunterapi. CDK4, en af ​​de centrale cellecyklusregulatorer, er involveret i cellevækst, -proliferation, dvaletilstand eller apoptose ved at binde til cellecyklusprotein D, som regulerer overgangen fra G1-fase (præ-DNA-syntese) til S-fase (DNA-syntese). I 2013 godkendte US Food and Drug Administration (FDA) CDK4-hæmmeren Palbociclib som et banebrydende nyt lægemiddel til behandling af fremskreden brystkræft, og retningslinjerne fra National Comprehensive Cancer Network (NCCN) anbefaler piperacillin i kombination med en aromatasehæmmer som en førstelinjebehandlingsmulighed for HR+/HER2-avanceret eller metastatisk brystkræft. Nylige undersøgelser har fundet ud af, at CDK4-genhæmning i kombination med afatinib synergistisk øger hæmningen af ​​PI3k-vejen i hoved- og halskræftceller, hvilket igen reducerer tumorproliferation, hvilket giver et stærkt rationale for kombinationsterapi.

P16-deletion er en kendetegnende begivenhed hos HPV-negative HNSCC-patienter, og p16-inaktivering ville føre til CDK4/6-hyperaktivering, hvilket gør CDK4/6 teoretisk til et potentielt mål for HPV-negativ HNSCC. Der er gjort visse fremskridt med CDK4/6-hæmmere i HPV-negative hoved- og halspladecellekræft. I et multicenter, multikohort fase II klinisk forsøg blev kohorte 1 indrulleret i førstelinjebehandling af platinresistente HPV-negative patienter med recidiverende/metastatisk HNSCC, og kohorte 2 indrulleret i førstelinjebehandling af cetuximab-resistent HPV-negativ kohorte 3 indrullerede patienter med cetuximab-resistent HPV-positiv recidiverende/metastatisk oropharyngeal cancer, og alle tre grupper fik Palbociclib i kombination med cetuximab, hvilket viste objektive remissionsrater på op til 39 % i kohorte 1 og 19 % i kohorte 2, men kun 4 % i kohorte 3, hvilket indikerer, at CDK4/6-hæmmere i kombination med cetuximab har en lovende anvendelse i behandlingen af ​​HPV-negativ HNSCC.

Denne kliniske undersøgelse involverede dalpiciclib, som blev udviklet af Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co. I december 2021 godkendte statens lægemiddeladministration lægemidlet i kombination med fulvestrant til patienter med tilbagevendende eller metastatisk brystkræft med hormonreceptor-positiv, human epidermal vækstfaktor receptor 2-negativ sygdomsprogression efter tidligere endokrin behandling gennem en prioriteret gennemgang og godkendelsesproces . Patienter. Prækliniske undersøgelser har vist, at dalpiciclib har sammenlignelig in vivo effektivitet og sikkerhed sammenlignet med dets udenlandske modstykker.

Dette studie er også det første kliniske studie af et lægemiddel rettet mod CDK4/6 i kombination med cetuximab til behandling af HPV-negativt hoved- og halspladecellekræft efter progression af PD-1-behandling i Kina, hvilket er af stor videnskabelig betydning og klinisk værdi i at udforske nye kombinationsbehandlinger til HPV-negative patienter, en population med dårligt klinisk resultat, og lægge grundlaget for efterfølgende studier.