Cetuximab más dalpicilib en pacientes con HPV negativo, resistente a PD-1 R/M HNSCC

El cáncer de cabeza y cuello es el sexto cáncer más común en el mundo, con más de 550.000 incidencias y 300.000 muertes por año en todo el mundo. más del 95% de los cánceres de cabeza y cuello son carcinomas de células escamosas, y el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) tiene un efecto devastador y HNSCC afecta la calidad de vida de los pacientes al dañar y afectar su apariencia y funciones básicas físicas, sensoriales y del habla. . Debido a la dificultad de la detección temprana, más del 60 % de los pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello ya se encuentran en un estadio localmente avanzado cuando se detectan, y el pronóstico del carcinoma de cabeza y cuello localmente avanzado es malo e incluso después de recibir un tratamiento agresivo, es propenso a la recurrencia local y metástasis a distancia después del tratamiento.

Alrededor del 25 % de los pacientes con cáncer escamoso de cabeza y cuello están asociados con la infección por el virus del papiloma humano (VPH), de los cuales el subtipo más común es el VPH 16, que representa más del 80 % de todos los cánceres de cabeza y cuello inducidos por VPH. La infección por VPH suprime la función de los oncogenes TP53 y RB, y promueve el escape inmunológico y promueve el desarrollo de cáncer de cabeza y cuello. En China, más del 70 % de los carcinomas escamosos de cabeza y cuello no están asociados con la infección por VPH y, en comparación con el HNSCC asociado con el VPH, el HNSCC con VPH negativo tiene una tasa de respuesta más baja al tratamiento y el pronóstico general de los pacientes es peor.

El carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello tiene una alta tasa de infiltración de células Treg y células NK en el microambiente tumoral, formando un microambiente tumoral inmunosupresor y es un grupo de neoplasias malignas con alta inmunodeficiencia. Los estudios han mostrado altos niveles de expresión de PD-L1 en el tejido tumoral en el 46%-100% de HNSCC. Por lo tanto, el bloqueo de los inhibidores del punto de control inmunitario representado por PD-L1/PD-1 es un enfoque terapéutico teóricamente factible para el tratamiento del HNSCC. Los resultados de ensayos clínicos previos de inmunoterapia en pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello recurrente o metastásico mostraron que los anticuerpos anti-PD-1 llevaron a una remisión duradera y mejoraron la supervivencia en pacientes con terapia de primera o segunda línea. El estudio KEYNOTE-048 confirmó que pembrolizumab en combinación con quimioterapia prolongó la supervivencia general en pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello recurrente o metastásico y en 2021 las guías CSCO lo recomendaron como recomendación de expertos de primera línea para el tratamiento de primera línea de carcinoma escamoso recurrente o metastásico. Carcinoma escamoso de cabeza y cuello (Nivel de evidencia 1A). Sin embargo, los pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello recurrente o metastásico después del fracaso de la terapia anti-PD-1 aplicada de primera línea ingresan a la terapia de segunda línea. Los regímenes de tratamiento de segunda línea recomendados por las guías actuales son cetuximab, afatinib o metotrexato, pero de los pacientes es deficiente, la tasa de respuesta al fármaco no es alta, la tasa de remisión objetiva más alta reportada en la literatura es solo del 13% y el tiempo hasta la progresión del tumor es de solo 2,3 meses, por lo tanto, explorar nuevas opciones de tratamiento de segunda línea para pacientes con El carcinoma escamoso de cabeza y cuello recurrente o metastásico después del fracaso de la terapia anti-PD-1 es una necesidad clínica apremiante.

Además, los resultados de ensayos clínicos anteriores mostraron que el HNSCC negativo para el VPH tenía una sensibilidad y un pronóstico más pobres a la inmunoterapia que el HNSCC asociado al VPH. En KEYNOTE-012, los pacientes con HNSCC VPH positivo tuvieron una mayor remisión objetiva (32 % frente a 14 %) y supervivencia libre de progresión (4 meses frente a 2 meses) con pablizumab, y KEYNOTE-055 confirmó resultados similares. Además, en un metanálisis de 11 estudios, los pacientes con HNSCC VPH positivo mostraron una tasa de respuesta 1,29 veces mayor a la inmunoterapia y una supervivencia general dos veces mayor (11,5 meses frente a 6,3 meses) que los pacientes con HNSCC VPH negativo.

Hay una gran cantidad de ensayos clínicos en curso de terapias dirigidas combinadas e inmunoterapias. El fundamento básico que respalda estas combinaciones es que las dos terapias combinan diferentes mecanismos inmunológicos y biológicos tumorales que mejoran la actividad antitumoral; además, alguna evidencia sugiere que las terapias dirigidas pueden mejorar ciertos aspectos del "ciclo inmunitario contra el cáncer" (p. ej., antigenicidad tumoral, iniciación/transporte/infiltración de células T, etc.) a la inmunoterapia. Además, se ha demostrado que las terapias dirigidas pueden mejorar sinérgicamente ciertos aspectos del "ciclo inmunitario contra el cáncer" (p. ej., antigenicidad tumoral, iniciación/transporte/infiltración de células T, etc.) para la inmunoterapia. CDK4, uno de los reguladores clave del ciclo celular, participa en el crecimiento, la proliferación, la latencia o la apoptosis celular al unirse a la proteína D del ciclo celular, que regula la transición de la fase G1 (pre-síntesis de ADN) a la fase S (síntesis de ADN). En 2013, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó el inhibidor de CDK4 Palbociclib como un fármaco nuevo e innovador para el tratamiento del cáncer de mama avanzado, y las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) recomiendan la piperacilina en combinación con un inhibidor de la aromatasa como un opción de tratamiento de primera línea para el cáncer de mama metastásico o avanzado HR+/HER2. Estudios recientes han encontrado que la inhibición del gen CDK4 en combinación con afatinib mejora sinérgicamente la inhibición de la vía PI3k en las células cancerosas de cabeza y cuello, lo que a su vez reduce la proliferación tumoral, lo que proporciona una sólida justificación para la terapia combinada.

La deleción de P16 es un evento característico en pacientes con HNSCC VPH negativo, y la inactivación de p16 conduciría a la hiperactivación de CDK4/6, lo que hace que CDK4/6 sea teóricamente un objetivo potencial para el HNSCC VPH negativo. Se han logrado algunos avances con los inhibidores de CDK4/6 en el carcinoma escamoso de cabeza y cuello VPH negativo. En un ensayo clínico de fase II multicéntrico y de múltiples cohortes, la cohorte 1 se inscribió en el tratamiento de primera línea de pacientes con HNSCC recurrente/metastásico negativos para el VPH resistente al platino, y la cohorte 2 se inscribió en el tratamiento de primera línea para la cohorte 3 negativa para el VPH resistente a cetuximab reclutaron pacientes con cáncer de orofaringe recurrente/metastásico VPH positivo resistente a cetuximab, y los tres grupos recibieron Palbociclib en combinación con cetuximab, mostrando tasas de remisión objetivas de hasta 39 % en la cohorte 1 y 19 % en la cohorte 2, pero solo 4 % en cohorte 3, lo que indica que los inhibidores de CDK4/6 en combinación con cetuximab tienen una aplicación prometedora en el tratamiento del HNSCC HPV-negativo.

Este estudio clínico involucró a dalpiciclib, que fue desarrollado por Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co. En diciembre de 2021, la Administración Estatal de Medicamentos aprobó el fármaco en combinación con fulvestrant para pacientes con cáncer de mama recurrente o metastásico con progresión de la enfermedad con receptor hormonal positivo y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano negativo después de una terapia endocrina previa a través de un proceso de aprobación y revisión prioritaria. . Pacientes. Los estudios preclínicos han demostrado que dalpiciclib tiene una eficacia y seguridad in vivo comparables en comparación con sus contrapartes extranjeras.

Este estudio es también el primer estudio clínico de un fármaco dirigido a CDK4/6 en combinación con cetuximab para el tratamiento del carcinoma escamoso de cabeza y cuello VPH negativo después de la progresión de la terapia PD-1 en China, lo que tiene una gran importancia científica y valor clínico. en la exploración de nuevas terapias combinadas para pacientes con VPH negativo, una población con malos resultados clínicos, y sentando las bases para estudios posteriores.