Cetuksymab z dalpicilibem u pacjentów z ujemnym wynikiem HPV i opornością na PD-1 R/M HNSCC

Rak głowy i szyi jest szóstym najczęściej występującym rakiem na świecie, z ponad 550 000 zachorowań i 300 000 zgonów rocznie na całym świecie. ponad 95% raków głowy i szyi to raki płaskonabłonkowe, a rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (HNSCC) ma niszczycielski i HNSCC wpływa na jakość życia pacjentów, uszkadzając i wpływając na ich wygląd oraz podstawowe funkcje fizyczne, sensoryczne i mowy . Ze względu na trudność wczesnego wykrycia ponad 60% pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi jest już w chwili wykrycia w zaawansowanym miejscowo stadium, a rokowanie w przypadku miejscowo zaawansowanego raka głowy i szyi jest złe i nawet po zastosowaniu agresywnego leczenia jest podatny na miejscowe nawroty i przerzuty odległe po leczeniu.

Około 25% pacjentów z płaskonabłonkowym rakiem głowy i szyi jest związanych z infekcją wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), z których najczęstszym podtypem jest HPV 16, co stanowi ponad 80% wszystkich nowotworów głowy i szyi wywołanych przez HPV. Infekcja HPV hamuje funkcję onkogenów TP53 i RB oraz sprzyja ucieczce immunologicznej i sprzyja rozwojowi raka głowy i szyi. W Chinach ponad 70% raków płaskonabłonkowych głowy i szyi nie jest związanych z zakażeniem HPV, a w porównaniu z HNSCC związanym z HPV, HPV-ujemny HNSCC ma niższy wskaźnik odpowiedzi na leczenie, a ogólne rokowanie pacjentów jest gorsze.

Rak płaskonabłonkowy głowy i szyi charakteryzuje się wysokim odsetkiem nacieków komórek Treg i NK w mikrośrodowisku guza, tworząc immunosupresyjne mikrośrodowisko guza i jest grupą nowotworów o wysokim niedoborze odporności. Badania wykazały wysoki poziom ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej u 46%-100% HNSCC. Zatem blokada inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego reprezentowanych przez PD-L1/PD-1 jest teoretycznie wykonalnym podejściem terapeutycznym do leczenia HNSCC. Wyniki wcześniejszych badań klinicznych nad immunoterapią chorych na nawrotowego lub przerzutowego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi wykazały, że przeciwciała anty-PD-1 prowadziły do ​​trwałej remisji i poprawy przeżycia u pacjentów poddanych terapii pierwszego lub drugiego rzutu. W badaniu KEYNOTE-048 potwierdzono, że pembrolizumab w skojarzeniu z chemioterapią wydłużał przeżycie całkowite u chorych na nawrotowego lub przerzutowego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi, a w 2021 roku został rekomendowany przez wytyczne CSCO jako rekomendacja ekspercka pierwszego rzutu w leczeniu pierwszego rzutu raka płaskonabłonkowego głowy i szyi z przerzutami rak płaskonabłonkowy głowy i szyi (poziom wiarygodności 1A). Jednak pacjenci z nawrotowym lub przerzutowym rakiem płaskonabłonkowym głowy i szyi po niepowodzeniu stosowanej w pierwszej linii terapii anty-PD-1 wchodzą do terapii drugiej linii. Obecnie zalecane schematy leczenia drugiej linii to cetuksymab, afatynib lub metotreksat, ale ogólne rokowanie chorych jest słaba, odsetek odpowiedzi na leki nie jest wysoki, najwyższy obiektywny odsetek remisji odnotowany w piśmiennictwie wynosi zaledwie 13%, a czas do progresji nowotworu to zaledwie 2,3 miesiąca, dlatego poszukiwanie nowych opcji leczenia drugiego rzutu u chorych z nawracający lub przerzutowy rak płaskonabłonkowy głowy i szyi po niepowodzeniu terapii anty-PD-1 jest pilną potrzebą kliniczną.

Ponadto wyniki wcześniejszych badań klinicznych wykazały, że HPV-ujemny HNSCC miał gorszą wrażliwość i rokowanie na immunoterapię niż HNSCC związany z HPV. W badaniu KEYNOTE-012 pacjenci z HPV-dodatnim HNSCC mieli wyższą obiektywną remisję (32% vs 14%) i przeżycie wolne od progresji choroby (4 miesiące vs 2 miesiące) po zastosowaniu pablizumabu, a podobne wyniki zostały potwierdzone przez KEYNOTE-055. Ponadto w metaanalizie 11 badań pacjenci z HPV-dodatnim HNSCC wykazali 1,29-krotnie wyższy wskaźnik odpowiedzi na immunoterapię i dwukrotnie wyższy całkowity czas przeżycia (11,5 miesiąca w porównaniu z 6,3 miesiąca) niż pacjenci z HNSCC bez HPV.

Istnieje duża liczba trwających badań klinicznych nad skojarzonymi terapiami celowanymi i immunoterapiami. Podstawowym uzasadnieniem przemawiającym za tymi kombinacjami jest to, że te dwie terapie łączą różne mechanizmy immunologiczne i biologiczne nowotworu, które wzmacniają aktywność przeciwnowotworową; ponadto niektóre dowody sugerują, że terapie celowane mogą wzmacniać pewne aspekty „cyklu odporności nowotworowej” (np. antygenowość nowotworu, inicjacja/transport/naciek komórek T itp.) immunoterapii. Ponadto wykazano, że terapie celowane mogą synergistycznie wzmacniać pewne aspekty „cyklu immunologicznego nowotworu” (np. antygenowość nowotworu, inicjacja/transport/naciekanie komórek T itp.) w immunoterapii. CDK4, jeden z kluczowych regulatorów cyklu komórkowego, bierze udział we wzroście, proliferacji, spoczynku lub apoptozie komórek poprzez wiązanie się z białkiem D cyklu komórkowego, które reguluje przejście z fazy G1 (pre-synteza DNA) do fazy S (synteza DNA). W 2013 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła inhibitor CDK4 Palbociclib jako przełomowy nowy lek w leczeniu zaawansowanego raka piersi, a wytyczne National Comprehensive Cancer Network (NCCN) zalecają stosowanie piperacyliny w połączeniu z inhibitorem aromatazy jako opcja leczenia pierwszego rzutu raka piersi z zaawansowanym HR+/HER2 lub rakiem piersi z przerzutami. Ostatnie badania wykazały, że hamowanie genu CDK4 w połączeniu z afatynibem synergistycznie wzmacnia hamowanie szlaku PI3k w komórkach raka głowy i szyi, co z kolei zmniejsza proliferację guza, co stanowi mocne uzasadnienie dla terapii skojarzonej.

Delecja P16 jest charakterystycznym zdarzeniem u pacjentów HNSCC z ujemnym wynikiem HPV, a inaktywacja p16 prowadziłaby do hiperaktywacji CDK4/6, czyniąc CDK4/6 teoretycznie potencjalnym celem dla HNSCC z ujemnym wynikiem HPV. Poczyniono pewne postępy w przypadku inhibitorów CDK4/6 w HPV-ujemnym raku płaskonabłonkowym głowy i szyi. W wieloośrodkowym, wielokohortowym badaniu klinicznym II fazy kohorta 1 została włączona do leczenia pierwszego rzutu pacjentów z platyno-opornym HPV-ujemnym z nawracającym/przerzutowym HNSCC, a kohorta 2 została włączona do leczenia pierwszego rzutu kohorty 3 opornych na cetuksymab HPV-ujemnych włączono pacjentów z opornym na cetuksymab HPV-dodatnim nawracającym/przerzutowym rakiem jamy ustnej i gardła, a wszystkie trzy grupy otrzymywały palbocyklib w skojarzeniu z cetuksymabem, wykazując obiektywne wskaźniki remisji do 39% w kohorcie 1 i 19% w kohorcie 2, ale tylko 4% w kohorcie kohorcie 3, wskazując, że inhibitory CDK4/6 w połączeniu z cetuksymabem mają obiecujące zastosowanie w leczeniu HPV-ujemnego HNSCC.

To badanie kliniczne obejmowało dalpiciclib, który został opracowany przez Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co. W grudniu 2021 r. Państwowa Administracja Leków zatwierdziła lek w skojarzeniu z fulwestrantem dla pacjentów z nawracającym lub przerzutowym rakiem piersi z dodatnim receptorem hormonalnym, ujemnym receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2, progresją choroby po wcześniejszej terapii hormonalnej w ramach priorytetowego procesu przeglądu i zatwierdzania . Pacjenci. Badania przedkliniczne wykazały, że dalpiciclib ma porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo in vivo w porównaniu z jego zagranicznymi odpowiednikami.

Niniejsze badanie jest również pierwszym badaniem klinicznym leku ukierunkowanego na CDK4/6 w skojarzeniu z cetuksymabem w leczeniu HPV-ujemnego raka płaskonabłonkowego głowy i szyi po progresji terapii PD-1 w Chinach, co ma duże znaczenie naukowe i kliniczne w badaniu nowych terapii skojarzonych dla pacjentów HPV-ujemnych, populacji o słabych wynikach klinicznych, oraz kładąc podwaliny pod kolejne badania.