Cetuximab plus dalpicilib bij patiënten met HPV-negatieve, PD-1-resistente R/M HNSCC

Hoofd-halskanker is de zesde meest voorkomende vorm van kanker ter wereld, met meer dan 550.000 gevallen en 300.000 sterfgevallen per jaar wereldwijd. meer dan 95% van de hoofd-halskankers zijn plaveiselcelcarcinomen, en het plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied (HNSCC) heeft een vernietigende en HNSCC tast de kwaliteit van leven van patiënten aan door hun uiterlijk en fysieke, sensorische en spraakfuncties te beschadigen en aan te tasten . Vanwege de moeilijkheid van vroege detectie is meer dan 60% van de patiënten met plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied al in een lokaal vergevorderd stadium wanneer het wordt ontdekt, en de prognose van lokaal gevorderd hoofd-halscarcinoom is slecht, en zelfs na agressieve behandeling is vatbaar voor lokaal recidief en metastasen op afstand na behandeling.

Ongeveer 25% van de patiënten met plaveiselhoofd-halskanker wordt in verband gebracht met een infectie met het humaan papillomavirus (HPV), waarvan het meest voorkomende subtype HPV 16 is, goed voor meer dan 80% van alle HPV-geïnduceerde hoofd-halskankers. HPV-infectie onderdrukt de functie van de oncogenen TP53 en RB, bevordert de ontsnapping van het immuunsysteem en bevordert de ontwikkeling van hoofd-halskanker. In China is meer dan 70% van de plaveiselcarcinomen in het hoofd en de nek niet geassocieerd met HPV-infectie, en in vergelijking met HPV-geassocieerde HNSCC heeft HPV-negatieve HNSCC een lagere respons op behandeling en is de algehele prognose van patiënten slechter.

Plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de nek heeft een hoge mate van Treg-cel- en NK-celinfiltratie in de micro-omgeving van de tumor, vormt een immunosuppressieve micro-omgeving van de tumor en is een groep maligniteiten met een hoge immunodeficiëntie. Studies hebben hoge niveaus van PD-L1-expressie in tumorweefsel aangetoond bij 46% -100% van HNSCC. Daarom is blokkade van immuuncontrolepuntremmers weergegeven door PD-L1/PD-1 een theoretisch haalbare therapeutische benadering voor de behandeling van HNSCC. De resultaten van eerdere klinische onderzoeken naar immunotherapie bij patiënten met recidiverend of gemetastaseerd plaveiselcarcinoom in het hoofd-halsgebied toonden aan dat anti-PD-1-antilichamen leidden tot duurzame remissie en verbeterde overleving bij patiënten met eerste- of tweedelijnstherapie. De KEYNOTE-048-studie bevestigde dat pembrolizumab in combinatie met chemotherapie de algehele overleving verlengde bij patiënten met recidiverend of gemetastaseerd plaveiselcarcinoom in het hoofd en de nek en werd in 2021 door CSCO-richtlijnen aanbevolen als eerstelijnsaanbeveling door deskundigen voor de eerstelijnsbehandeling van recidiverende of gemetastaseerde kanker. plaveiselcarcinoom van het hoofd en de hals (niveau van bewijskracht 1A). Echter, patiënten met recidiverend of gemetastaseerd plaveiselcarcinoom van het hoofd en de hals nadat eerstelijns toegepaste anti-PD-1-therapie heeft gefaald, gaan naar tweedelijnstherapie. De huidige richtlijn aanbevolen tweedelijnsbehandelingsregimes zijn cetuximab, afatinib of methotrexaat, maar de van de patiënten is slecht, het responspercentage op het geneesmiddel is niet hoog, het hoogste objectieve remissiepercentage gerapporteerd in de literatuur is slechts 13% en de tijd tot tumorprogressie is slechts 2,3 maanden. recidiverend of gemetastaseerd plaveiselcarcinoom van het hoofd en de hals na falen van anti-PD-1-therapie is een dringende klinische noodzaak.

Bovendien toonden de resultaten van eerdere klinische onderzoeken aan dat HPV-negatieve HNSCC een slechtere gevoeligheid en prognose voor immunotherapie had dan HPV-geassocieerde HNSCC. In KEYNOTE-012 hadden patiënten met HPV-positieve HNSCC een hogere objectieve remissie (32% versus 14%) en progressievrije overleving (4 maanden versus 2 maanden) met pablizumab, en soortgelijke resultaten werden bevestigd door KEYNOTE-055. Bovendien vertoonden HPV-positieve HNSCC-patiënten in een meta-analyse van 11 onderzoeken een 1,29 maal hoger responspercentage op immunotherapie en een tweevoudig hogere algehele overleving (11,5 maanden vs. 6,3 maanden) dan HPV-negatieve HNSCC-patiënten.

Er zijn een groot aantal lopende klinische onderzoeken naar combinatiegerichte therapieën en immunotherapieën. De grondgedachte die deze combinaties ondersteunt, is dat de twee therapieën verschillende immunologische en tumorbiologische mechanismen combineren die de antitumoractiviteit versterken; bovendien suggereert enig bewijs dat gerichte therapieën bepaalde aspecten van de "kanker-immuuncyclus" (bijv. Tumorantigeniteit, initiatie/transport/infiltratie van T-cellen, enz.) kunnen verbeteren voor immunotherapie. Bovendien is aangetoond dat gerichte therapieën synergetisch bepaalde aspecten van de "kanker-immuuncyclus" (bijv. tumorantigeniteit, initiatie/transport/infiltratie van T-cellen, enz.) voor immunotherapie kunnen verbeteren. CDK4, een van de belangrijkste regulatoren van de celcyclus, is betrokken bij celgroei, proliferatie, kiemrust of apoptose door binding aan celcyclus-eiwit D, dat de overgang van de G1-fase (pre-DNA-synthese) naar de S-fase (DNA-synthese) reguleert. In 2013 keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de CDK4-remmer Palbociclib goed als baanbrekend nieuw medicijn voor de behandeling van borstkanker in een gevorderd stadium, en de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) bevelen piperacilline aan in combinatie met een aromataseremmer als een eerstelijns behandelingsoptie voor HR+/HER2-gevorderde of gemetastaseerde borstkanker. Recente studies hebben aangetoond dat remming van het CDK4-gen in combinatie met afatinib synergetisch de remming van de PI3k-route in hoofd-halskankercellen versterkt, wat op zijn beurt de tumorproliferatie vermindert, wat een sterke reden vormt voor combinatietherapie.

P16-deletie is een kenmerkende gebeurtenis bij HPV-negatieve HNSCC-patiënten, en p16-inactivatie zou leiden tot CDK4/6-hyperactivatie, waardoor CDK4/6 in theorie een potentieel doelwit zou zijn voor HPV-negatieve HNSCC. Er is enige vooruitgang geboekt met CDK4/6-remmers bij HPV-negatief hoofd-halsplaveiselcarcinoom. In een multicenter, multicohort fase II klinisch onderzoek, cohort 1 opgenomen in eerstelijnsbehandeling van platina-resistente HPV-negatieve patiënten met recidief/gemetastaseerd HNSCC, en cohort 2 opgenomen in eerstelijnsbehandeling van cetuximab-resistente HPV-negatieve cohort 3 ingeschreven patiënten met cetuximab-resistente HPV-positieve recidiverende/gemetastaseerde orofarynxkanker, en alle drie de groepen kregen Palbociclib in combinatie met cetuximab, met objectieve remissiepercentages tot 39% in cohort 1 en 19% in cohort 2, maar slechts 4% in cohort 3, wat aangeeft dat CDK4/6-remmers in combinatie met cetuximab een veelbelovende toepassing hebben bij de behandeling van HPV-negatieve HNSCC.

Deze klinische studie omvatte dalpiciclib, dat werd ontwikkeld door Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co. In december 2021 keurde de State Drug Administration het medicijn goed in combinatie met fulvestrant voor patiënten met recidiverende of gemetastaseerde borstkanker met hormoonreceptorpositieve, humane epidermale groeifactorreceptor 2-negatieve ziekteprogressie na eerdere endocriene therapie door middel van een prioriteitsbeoordelings- en goedkeuringsproces . Patiënten. Preklinische studies hebben aangetoond dat dalpiciclib een vergelijkbare in vivo werkzaamheid en veiligheid heeft in vergelijking met zijn buitenlandse tegenhangers.

Deze studie is ook de eerste klinische studie van een geneesmiddel gericht op CDK4/6 in combinatie met cetuximab voor de behandeling van HPV-negatief hoofd-hals plaveiselcarcinoom na progressie van PD-1-therapie in China, wat van grote wetenschappelijke betekenis en klinische waarde is. bij het verkennen van nieuwe combinatietherapieën voor HPV-negatieve patiënten, een populatie met een slechte klinische uitkomst, en het leggen van de basis voor latere studies.