Cetuximab Plus Dalpicilib hos patienter med HPV-negativa, PD-1-resistenta R/M HNSCC

Huvud- och halscancer är den sjätte vanligaste cancerformen i världen, med mer än 550 000 incidenser och 300 000 dödsfall per år över hela världen. mer än 95 % av huvud- och halscancer är skivepitelcancer, och skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC) har en förödande och HNSCC påverkar livskvaliteten för patienter genom att skada och påverka deras utseende och grundläggande fysiska, sensoriska och talfunktioner . På grund av svårigheten att upptäcka tidigt är mer än 60 % av patienter med skivepitelcancer i huvud och hals redan i ett lokalt framskridet stadium när det upptäcks, och prognosen för lokalt avancerat huvud- och nackkarcinom är dålig, och även efter att ha fått aggressiv behandling är benägen för lokalt återfall och fjärrmetastaser efter behandling.

Cirka 25 % av patienterna med skivepitelcancer i huvud och hals är associerade med humant papillomvirus (HPV)-infektion, varav den vanligaste subtypen är HPV 16, vilket står för mer än 80 % av all HPV-inducerad huvud- och halscancer. HPV-infektion undertrycker funktionen av onkogenerna TP53 och RB, och främjar immunflykt och främjar utvecklingen av huvud- och halscancer. I Kina är mer än 70 % av skivepitelcancer i huvud och hals inte associerade med HPV-infektion, och jämfört med HPV-associerad HNSCC har HPV-negativ HNSCC en lägre svarsfrekvens på behandling och den övergripande prognosen för patienter är sämre.

Skivepitelcancer i huvud och hals har en hög frekvens av Treg-celler såväl som NK-cellinfiltration i tumörmikromiljön, vilket bildar en immunsuppressiv tumörmikromiljö och är en grupp maligniteter med hög immunbrist. Studier har visat höga nivåer av PD-L1-uttryck i tumörvävnad i 46%-100% av HNSCC. Därför är blockad av immunkontrollpunktshämmare representerade av PD-L1/PD-1 en teoretiskt genomförbar terapeutisk metod för behandling av HNSCC. Resultaten från tidigare kliniska prövningar av immunterapi hos patienter med återkommande eller metastaserande skivepitelcancer i huvud och hals visade att anti-PD-1-antikroppar ledde till varaktig remission och förbättrad överlevnad hos patienter med antingen första- eller andrahandsbehandling. KEYNOTE-048-studien bekräftade att pembrolizumab i kombination med kemoterapi förlängde den totala överlevnaden hos patienter med återkommande eller metastaserande skivepitelcancer i huvud och hals och 2021 rekommenderades av CSCO:s riktlinjer som en förstahandsrekommendation från experter för första linjens behandling av återkommande eller metastaserande skivepitelcancer i huvud och hals (Evidensnivå 1A). Patienter med återkommande eller metastaserande skivepitelcancer i huvud och hals efter misslyckande med första linjens applicerad anti-PD-1-terapi går in i andra linjens behandling. av patienterna är dålig, läkemedlets svarsfrekvens är inte hög, den högsta objektiva remissionsfrekvensen som rapporterats i litteraturen är endast 13 % och tiden till tumörprogression är endast 2,3 månader, därför utforskar man nya andra linjens behandlingsalternativ för patienter med återkommande eller metastaserande skivepitelcancer i huvud och hals efter misslyckande av anti-PD-1-terapi är ett akut kliniskt behov.

Dessutom visade resultaten från tidigare kliniska prövningar att HPV-negativ HNSCC hade sämre känslighet och prognos för immunterapi än HPV-associerad HNSCC. I KEYNOTE-012 hade patienter med HPV-positiv HNSCC högre objektiv remission (32 % vs 14 %) och progressionsfri överlevnad (4 månader vs 2 månader) med pablizumab, och liknande resultat bekräftades av KEYNOTE-055. I en metaanalys av 11 studier visade HPV-positiva HNSCC-patienter dessutom en 1,29-faldigt högre svarsfrekvens på immunterapi och en dubbelt högre total överlevnad (11,5 månader mot 6,3 månader) än HPV-negativa HNSCC-patienter.

Det finns ett stort antal pågående kliniska prövningar av kombinationsinriktade terapier och immunterapier. Den grundläggande motiveringen för dessa kombinationer är att de två terapierna kombinerar olika immunologiska och tumörbiologiska mekanismer som förbättrar antitumöraktiviteten; dessutom tyder vissa bevis på att riktade terapier kan förbättra vissa aspekter av "cancer-immuncykeln" (t.ex. tumörantigenicitet, T-cellsinitiering/transport/infiltration, etc.) till immunterapi. Dessutom har det visats att riktade terapier synergistiskt kan förbättra vissa aspekter av "cancer-immuncykeln" (t.ex. tumörantigenicitet, T-cellsinitiering/transport/infiltration, etc.) för immunterapi. CDK4, en av de viktigaste cellcykelregulatorerna, är involverad i celltillväxt, proliferation, dvala eller apoptos genom att binda till cellcykelprotein D, som reglerar övergången från G1-fas (pre-DNA-syntes) till S-fas (DNA-syntes). 2013 godkände US Food and Drug Administration (FDA) CDK4-hämmaren Palbociclib som ett nytt genombrottsläkemedel för behandling av avancerad bröstcancer, och riktlinjerna från National Comprehensive Cancer Network (NCCN) rekommenderar piperacillin i kombination med en aromatashämmare som en första linjens behandlingsalternativ för HR+/HER2-avancerad eller metastaserad bröstcancer. Nyligen genomförda studier har funnit att CDK4-genhämning i kombination med afatinib synergistiskt förstärker hämningen av PI3k-vägen i huvud- och halscancerceller, vilket i sin tur minskar tumörproliferation, vilket ger en stark grund för kombinationsterapi.

P16-deletion är en kännetecknande händelse hos HPV-negativa HNSCC-patienter, och p16-inaktivering skulle leda till CDK4/6-hyperaktivering, vilket gör CDK4/6 teoretiskt till ett potentiellt mål för HPV-negativ HNSCC. Vissa framsteg har gjorts med CDK4/6-hämmare vid HPV-negativa skivepitelcancer i huvud och hals. I en multicenter, multikohort fas II klinisk prövning, inkluderades kohort 1 i första linjens behandling av platinaresistenta HPV-negativa patienter med återkommande/metastaserande HNSCC, och kohort 2 inkluderades i första linjens behandling av cetuximab-resistenta HPV-negativa kohort 3 inkluderade patienter med cetuximab-resistent HPV-positiv återkommande/metastaserande orofarynxcancer, och alla tre grupperna fick Palbociclib i kombination med cetuximab, vilket visade objektiva remissionsfrekvenser på upp till 39 % i kohort 1 och 19 % i kohort 2, men endast 4 % i kohort 3, vilket indikerar att CDK4/6-hämmare i kombination med cetuximab har en lovande tillämpning vid behandling av HPV-negativ HNSCC.

Denna kliniska studie involverade dalpiciclib, som utvecklades av Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co. I december 2021 godkände den statliga läkemedelsmyndigheten läkemedlet i kombination med fulvestrant för patienter med återkommande eller metastaserad bröstcancer med hormonreceptorpositiv, human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2-negativ sjukdomsprogression efter tidigare endokrin behandling genom en prioriterad granskning och godkännandeprocess . Patienter. Prekliniska studier har visat att dalpiciclib har jämförbar effekt och säkerhet in vivo jämfört med dess utländska motsvarigheter.

Denna studie är också den första kliniska studien av ett läkemedel riktat mot CDK4/6 i kombination med cetuximab för behandling av HPV-negativt skivepitelcancer i huvud och hals efter progression av PD-1-behandling i Kina, vilket är av stor vetenskaplig betydelse och kliniskt värde. i att utforska nya kombinationsterapier för HPV-negativa patienter, en population med dåligt kliniskt resultat, och lägga grunden för efterföljande studier.