Cetuximab plus Dalpicilib bei Patienten mit HPV-negativem, PD-1-resistentem R/M HNSCC

Kopf- und Halskrebs ist mit mehr als 550.000 Neuerkrankungen und 300.000 Todesfällen pro Jahr weltweit die sechsthäufigste Krebsart der Welt. Mehr als 95 % der Kopf-Hals-Karzinome sind Plattenepithelkarzinome, und Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinome (HNSCC) haben verheerende Auswirkungen und HNSCC beeinträchtigt die Lebensqualität der Patienten, indem sie ihr Aussehen und ihre grundlegenden körperlichen, sensorischen und sprachlichen Funktionen schädigt und beeinträchtigt . Aufgrund der Schwierigkeit der Früherkennung befinden sich mehr als 60 % der Patienten mit Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen bereits in einem lokal fortgeschrittenen Stadium, wenn sie entdeckt werden, und die Prognose des lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals-Karzinoms ist schlecht, selbst nach einer aggressiven Behandlung ist anfällig für Lokalrezidive und Fernmetastasen nach der Behandlung.

Etwa 25 % der Patienten mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich sind mit einer Infektion mit dem humanen Papillomavirus (HPV) assoziiert, dessen häufigster Subtyp HPV 16 ist und mehr als 80 % aller HPV-induzierten Kopf-Hals-Karzinome ausmacht. Eine HPV-Infektion unterdrückt die Funktion der Onkogene TP53 und RB und fördert die Immunflucht und fördert die Entwicklung von Kopf-Hals-Krebs. In China sind mehr als 70 % der Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich nicht mit einer HPV-Infektion assoziiert, und im Vergleich zu HPV-assoziiertem HNSCC hat HPV-negatives HNSCC eine geringere Ansprechrate auf die Behandlung und die Gesamtprognose der Patienten ist schlechter.

Das Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom hat eine hohe Infiltrationsrate von Treg-Zellen sowie NK-Zellen in der Tumormikroumgebung, wodurch eine immunsuppressive Tumormikroumgebung gebildet wird, und ist eine Gruppe von Malignomen mit hoher Immunschwäche. Studien haben eine hohe PD-L1-Expression im Tumorgewebe bei 46–100 % der HNSCC gezeigt. Daher ist die Blockade von Immun-Checkpoint-Inhibitoren, repräsentiert durch PD-L1/PD-1, ein theoretisch möglicher therapeutischer Ansatz zur Behandlung von HNSCC. Die Ergebnisse früherer klinischer Studien zur Immuntherapie bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom zeigten, dass Anti-PD-1-Antikörper zu einer dauerhaften Remission und einem verbesserten Überleben bei Patienten mit Erst- oder Zweitlinientherapie führten. Die KEYNOTE-048-Studie bestätigte, dass Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie das Gesamtüberleben bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom verlängerte und wurde 2021 von den CSCO-Leitlinien als Erstlinien-Expertenempfehlung für die Erstlinienbehandlung von rezidivierenden oder metastasierten Patienten empfohlen Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (Evidenzgrad 1A). Allerdings treten Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom nach Versagen der Erstlinientherapie mit Anti-PD-1 in die Zweitlinientherapie ein der Patienten ist schlecht, die Ansprechrate auf Medikamente ist nicht hoch, die höchste objektive Remissionsrate, die in der Literatur berichtet wird, beträgt nur 13 %, und die Zeit bis zur Tumorprogression beträgt nur 2,3 Monate, weshalb neue Zweitlinien-Behandlungsoptionen für Patienten mit untersucht werden rezidivierendes oder metastasiertes Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom nach Versagen einer Anti-PD-1-Therapie ist ein dringender klinischer Bedarf.

Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse früherer klinischer Studien, dass HPV-negative HNSCC eine schlechtere Empfindlichkeit und Prognose gegenüber einer Immuntherapie aufwiesen als HPV-assoziierte HNSCC. In KEYNOTE-012 hatten Patienten mit HPV-positivem HNSCC eine höhere objektive Remission (32 % gegenüber 14 %) und ein progressionsfreies Überleben (4 Monate gegenüber 2 Monaten) mit Pablizumab, und ähnliche Ergebnisse wurden durch KEYNOTE-055 bestätigt. Darüber hinaus zeigten HPV-positive HNSCC-Patienten in einer Metaanalyse von 11 Studien eine 1,29-fach höhere Ansprechrate auf die Immuntherapie und ein zweifach höheres Gesamtüberleben (11,5 Monate vs. 6,3 Monate) als HPV-negative HNSCC-Patienten.

Es gibt eine große Anzahl laufender klinischer Studien zu zielgerichteten Kombinationstherapien und Immuntherapien. Die grundlegende Begründung für diese Kombinationen ist, dass die beiden Therapien verschiedene immunologische und tumorbiologische Mechanismen kombinieren, die die Antitumoraktivität verstärken; Darüber hinaus deuten einige Hinweise darauf hin, dass zielgerichtete Therapien bestimmte Aspekte des "Krebs-Immunzyklus" (z. B. Tumorantigenität, T-Zell-Initiation/Transport/Infiltration usw.) für die Immuntherapie verbessern können. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass zielgerichtete Therapien bestimmte Aspekte des „Krebs-Immunzyklus“ (z. B. Tumorantigenität, T-Zell-Initiation/Transport/Infiltration usw.) für die Immuntherapie synergistisch verstärken können. CDK4, einer der wichtigsten Zellzyklusregulatoren, ist an Zellwachstum, -proliferation, Ruhezustand oder Apoptose beteiligt, indem es an das Zellzyklusprotein D bindet, das den Übergang von der G1-Phase (Prä-DNA-Synthese) zur S-Phase (DNA-Synthese) reguliert. Im Jahr 2013 hat die US Food and Drug Administration (FDA) den CDK4-Inhibitor Palbociclib als bahnbrechendes neues Medikament zur Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs zugelassen, und die Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) empfehlen Piperacillin in Kombination mit einem Aromatasehemmer als ein Erstlinien-Behandlungsoption für HR+/HER2-fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs. Jüngste Studien haben ergeben, dass die Hemmung des CDK4-Gens in Kombination mit Afatinib die Hemmung des PI3k-Signalwegs in Kopf-Hals-Krebszellen synergistisch verstärkt, was wiederum die Tumorproliferation reduziert, was eine starke Begründung für eine Kombinationstherapie liefert.

Die P16-Deletion ist ein typisches Ereignis bei HPV-negativen HNSCC-Patienten, und eine p16-Inaktivierung würde zu einer CDK4/6-Hyperaktivierung führen, was CDK4/6 theoretisch zu einem potenziellen Ziel für HPV-negative HNSCC macht. Einige Fortschritte wurden mit CDK4/6-Inhibitoren bei HPV-negativen Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen erzielt. In einer multizentrischen, multikohortenklinischen Phase-II-Studie wurde Kohorte 1 in die Erstlinienbehandlung von platinresistenten HPV-negativen Patienten mit rezidivierendem/metastatischem HNSCC aufgenommen und Kohorte 2 in die Erstlinienbehandlung von Cetuximab-resistenter HPV-negativer Kohorte 3 aufgenommen eingeschlossene Patienten mit Cetuximab-resistentem HPV-positivem rezidivierendem/metastasiertem Oropharynxkarzinom, und alle drei Gruppen erhielten Palbociclib in Kombination mit Cetuximab, was objektive Remissionsraten von bis zu 39 % in Kohorte 1 und 19 % in Kohorte 2 zeigte, aber nur 4 % in Kohorte 3, was darauf hindeutet, dass CDK4/6-Inhibitoren in Kombination mit Cetuximab eine vielversprechende Anwendung bei der Behandlung von HPV-negativem HNSCC haben.

Diese klinische Studie umfasste Dalpiciclib, das von Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co. Im Dezember 2021 hat die staatliche Arzneimittelbehörde das Medikament in Kombination mit Fulvestrant für Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Brustkrebs mit hormonrezeptorpositivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor 2-negativem Krankheitsverlauf nach vorheriger endokriner Therapie im Rahmen eines vorrangigen Überprüfungs- und Zulassungsverfahrens zugelassen . Patienten. Präklinische Studien haben gezeigt, dass Dalpiciclib eine vergleichbare In-vivo-Wirksamkeit und -Sicherheit im Vergleich zu seinen ausländischen Gegenstücken aufweist.

Diese Studie ist auch die erste klinische Studie mit einem Medikament, das auf CDK4/6 in Kombination mit Cetuximab zur Behandlung von HPV-negativen Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinomen nach Fortschreiten der PD-1-Therapie in China abzielt, was von großer wissenschaftlicher Bedeutung und klinischem Wert ist bei der Erforschung neuer Kombinationstherapien für HPV-negative Patienten, einer Population mit schlechtem klinischen Ergebnis, und bei der Schaffung der Grundlage für nachfolgende Studien.