高分化G3神経内分泌腫瘍におけるレンバチニブとペムブロリズマブの併用

包含基準:

1. 参加者は、局所的に進行しているか、組織学的または細胞学的に切除不能であることが確認されたWD G3 NETを持っている必要があります。

   • 膵臓原発。
   • 他の原発部位：消化管部位、不明な原発部位、カルチノイド形態を有する肺神経内分泌癌、または高分化（WD）形態およびKi67 > 20%を有する他の非膵臓原発部位。
   • 新規に発生する WD G3 NET、またはグレード進行の状況で発生する WD G3 NET は許可されます（登録時に WD G3 NET が主要な組織型であると考えられる場合に限ります）。
   • 組織型があいまいな腫瘍および/または Ki67 >/=55% の腫瘍は、低分化ではないことを確認するために参加施設で検査される必要があります。 組織型が曖昧であることが確認された腫瘍は適格とみなされる。

2. 以下の基準を含む、RECIST 1.1 に従って少なくとも 1 つの測定可能な標的病変。

   • 最長直径が 1.0 cm 以上の非結節性病変。
   • 短軸が 1.5 cm 以上のリンパ節 (LN) 病変。
   • 病変はコンピュータ断層撮影 (CT) / 磁気共鳴画像法 (MRI) (CT/MRI) を使用した繰り返し測定に適しています。
   • 病変は 1.5 cm 未満ではなく、治療前の生検で利用できる唯一の測定可能な部位です。
   • 以前に放射線または他の局所領域療法で治療された病変は、そのような病変で進行が証明されている場合、測定可能であると考えられます。
   • 悪性度進行の設定では、G3 疾患を表すと考えられる測定可能な標的病変を選択するためにあらゆる試みを行う必要があります (生検結果、腫瘍増殖率、またはその他の特徴に基づいて)。

3. カリフォルニア大学サンフランシスコ校 (UCSF) の参加者のみ - 過分極 13C (C13 HP) MRI の参加資格

   • 少なくとも 2 つの測定可能な病変が 1.0 以上である 直径が cm で、少なくとも 1 つは経皮コア針生検に利用可能であり、もう 1 つは代謝 MRI に対応できる (理想的には生検部位から離れている)。
   • MRIに対する禁忌はありません。
   • 病変の明らかな進行がない限り、標的病変に対する事前の局所治療は受けていない。
4. 6か月以内の進行性疾患のX線写真による証拠（肝臓病変が50％を超える場合および/またはKi67が30％を超える場合を除く）。
5. Ki67 < 30%の場合、少なくとも1つの以前の治療ラインで進行がある。
6. 年齢 >= 18 歳 (18 歳未満の患者におけるレンバチニブとペムブロリズマブの併用については、現在、投与量または有害事象のデータは入手できません。小児はこの研究から除外されていますが、将来の小児試験の対象となります)。
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス <= 1。

8. 以下に定義されている適切な臓器機能を有していること (検体は研究治療開始前 14 日以内に収集する必要があります):

   • 適切な骨髄機能:
   • 絶対好中球数 >=1,500/マイクロリットル (mcL)
   • 血小板 >=100,000/mcL
   • ヘモグロビン >=1,500/mcL
   • ヘモグロビン >=9.0 g/dL または >=5.6 mmol/L。
   • 肝機能が十分であること、
   • 総ビリルビン <=1.5 X 制度上の正常上限値。ただし、ギルバート症候群により上昇しない限り、直接ビリルビンは正常範囲内です。
   • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸-ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT））<=2.5 X 制度上の正常上限値（ULN）（以下の参加者の場合は<=5 X ULN）肝臓転移）。
   • 腎機能が十分であること、
   • クレアチニン <= 1.5 x 正常な OR の制度上の上限
   • クレアチニン クリアランス >=30 mL/min (クレアチニン レベル >1.5 × 施設内 ULN)、
   • 尿タンパク対クレアチニン比 (UPCR) <1 (尿タンパク <1 g/24 時間でない場合) または
   • 尿タンパク質ディップスティック <= 1+ (尿タンパク質 <1 g/24 時間の場合を除く)。
   • 凝固: 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT) 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) または部分トロンボプラスチン時間 (PTT) <=1.5 × ULN ただし、参加者が抗凝固療法を受けている場合 (および PT または aPTT が意図した治療範囲内である場合を除く)抗凝固剤の使用）。
9. 参加者（または法的に認められる代理人）は、書面によるインフォームド・コンセント文書を理解する能力があり、それに署名する意欲がなければなりません。
10. 降圧薬の有無にかかわらず、血圧 (BP) が適切に管理されており、血圧 <140/90 と定義されます (注: 血圧は、サイクル 1 の 1 日目から 1 週間以内に薬剤を変更せずに管理する必要があります)。
11. 悪性腫瘍の既往または併発があり、その自然歴や治療が治験の安全性や有効性の評価を妨げる可能性がない人は、この試験の対象となります。
12. 研究者が判断した余命が 3 か月を超えている必要があります。

13. ステージ 1 (C13 HP MRI を受けている場合) およびステージ 2: 患者はベースラインで原発腫瘍または転移組織の生検を受けることに同意する必要があり、許容可能な臨床リスク (研究者が判断) で生検できる病変が存在する必要があります。 ）。

    • ベースライン生検が失敗した患者は、追加の生検（研究者によって決定される同じ部位または別の部位）を受ける場合があります。
    • 安全に生検できる原発部位が無傷で転移部位がない患者の場合、原発部位の生検は許容されますが、主任研究者の承認が必要です。

    • 腫瘍にアクセスできない場合、および/または生検が位置またはその他の要因により処置上のリスクが高いと考えられる場合、ベースラインの腫瘍生検は省略されることがあります。

      ••参加者に RECIST 1.1 に従って測定可能な病変が 1 つしかない場合、生検標本は非標的病変から取得する必要があります (またはアーカイブ組織を使用する必要があります)。

    • 新鮮な腫瘍組織を収集できない場合、研究全体（リードサイト）の主任研究者はアーカ​​イブ組織の使用を承認する場合があります。 新鮮な腫瘍生検の代わりにアーカイブ組織を使用する場合は、ケースバイケースで評価され、研究全体（リードサイト）の PI によって承認される必要があります。

      ••ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 組織ブロックはスライドよりも推奨されます。 新しく採取した生検材料は、保管されている組織よりも優先されます。

    • C13 HP MRIを受けていないステージ1の患者は、ベースライン生検を省略できます。 •• アクセス可能な場合は、アーカイブされた組織の使用が推奨されます。

14. 男性参加者は、治験治療の初回投与時からレンバチニブの最終投与後7日間まで以下の内容に同意する（そしてこの期間中は精子提供を控える）場合に参加資格がある。 （レンバチニブ中止から30日後、参加者がペムブロリズマブのみを服用している場合、男性の避妊措置は必要ないことに注意してください。）

    • 希望する通常のライフスタイルとして異性間性交を控えており（長期かつ持続的な禁欲）、禁欲を続けることに同意するか、または無精子症（精管切除術または医学的原因による続発性）であることが確認されない限り、避妊法を使用することに同意する必要があります（付録5を参照）。 ）以下に詳しく説明します。
    • 現在妊娠していないWOCBPと陰茎膣性交を行う場合は、男性用コンドームの使用に加え、パートナーによる追加の避妊方法の使用に同意する。 注: 妊娠中または授乳中のパートナーがいる男性は、陰茎と膣の性交を控えるか、陰茎と膣の挿入のたびに男性用コンドームを使用することに同意する必要があります。
    • レンバチニブ中止から7日後、参加者がペムブロリズマブのみを服用している場合、男性の避妊措置は必要ないことに注意してください。

15. 女性参加者は、妊娠中または授乳中でなく、介入期間中、およびペムブロリズマブ後少なくとも 120 日間またはレンバチニブ後 30 日間のいずれか遅い方に、以下の条件のうち少なくとも 1 つが当てはまる場合に対象となります。

    • 妊娠の可能性のある女性（WOCBP）ではないこと（例：閉経後（月経が1年以上ない）、または永久的に不妊手術を受けていること）。
    • WOCBP であり、使用者の依存度が低く、非常に効果的な避妊法 (失敗率が年間 1% 未満) を使用しています。
    • 好みの通常のライフスタイルとして異性間性交を控えている（長期かつ持続的に禁欲している） 注：治験責任医師は、治験介入の初回投与に関連して、避妊法の失敗（すなわち、最近始めた不遵守）の可能性を評価する必要がある。 。

除外基準:

1. 低分化神経内分泌がん（例、小細胞NEC、大細胞NEC、メルケル細胞がん、前立腺神経内分泌がん）またはWDグレード1または2のNET（G3 NETの証拠なし）を有する。
2. 最適化された降圧薬処方にもかかわらず、血圧（血圧）がコントロールされていない（収縮期血圧 >=140 mmHg または拡張期血圧 >=90 mmHg）。
3. -重度の胃腸吸収不良、またはレンバチニブの吸収に影響を与える可能性のあるその他の状態。
4. グレード 3 (G3) 以上の胃腸瘻または非胃腸瘻がすでに存在する。
5. -研究介入の最初の投与から12か月以内に、ニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスIIIまたはIVのうっ血性心不全、不安定狭心症、心筋梗塞、脳血管障害、または血行力学的不安定性を伴う心臓不整脈などの臨床的に重大な心血管疾患を患っている。 注: 医学的に管理された不整脈は許可されます。

6. 主要な血管の包囲/浸潤/浸潤 (例: 頸動脈) または腫瘍内キャビテーションの X 線写真による証拠。 レンバチニブ療法後の腫瘍の縮小/壊死と関連した重篤な出血の潜在的なリスクのため、主要血管の腫瘍浸潤/浸潤の程度を考慮する必要があります。

   *腫瘍による門脈または下大静脈の浸潤は、研究者の裁量により許可されます（血管壁を介した浸潤とは区別されます）。

7. -治験薬の最初の投与前の3週間以内に活動性の喀血または腫瘍出血（少なくとも小さじ0.5杯の真っ赤な血液）。
8. -レンバチニブ、ペムブロリズマブ、またはその賦形剤のいずれかに対する過敏症（>=G3）または既知の不耐性。
9. 重篤な治癒しない創傷、潰瘍、または骨折。
10. 出血または血栓性疾患、または重度の出血のリスクのある参加者。
11. -免疫不全と診断されているか、治験薬の初回投与前7日以内に慢性全身ステロイド療法（プレドニゾン同等物として1日あたり10mgを超える用量）またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている。

12. 既知の活動性中枢神経系 (CNS) 転移および/または癌性髄膜炎。

    • 新規または進行性の無症候性の小さな（1cm未満）脳転移のある人は、治療の最初のサイクルで直ちにCNS特異的治療が必要でなく、必要になる可能性が低いと主治医が判断した場合に対象となります。
    • 以前に脳転移（全脳放射線療法、手術、放射線手術など）の治療を受けた参加者は、少なくとも4週間の反復撮影により放射線学的に安定している（つまり、画像撮影による進行の証拠がない）場合に限り、参加可能です（反復撮影には注意してください）臨床的に安定しており、研究介入の初回投与前の少なくとも 14 日間はステロイド治療を必要としない患者。

13. 過去 2 年間に全身治療（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬の使用）を必要とした活動性の自己免疫疾患を患っている。

    *補充療法（例、副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法）は全身治療の一形態とみなされず、許可されています。

14. ステロイドを必要とした（非感染性）肺炎の病歴がある、または現在肺炎を患っている。
15. 全身療法を必要とする活動性感染症を患っている。
16. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症の既知の既往歴がある。 地元の保健当局によって義務付けられていない限り、HIV 検査は必要ありません。

17. B型肝炎（B型肝炎表面抗原（HBsAg）反応性と定義される）または既知の活性型C型肝炎ウイルス（HCV）（HCV RNA [定性的]が検出されると定義される）感染の既知の病歴がある。 注: 地元の保健当局によって義務付けられていない限り、B 型肝炎 (HBV) および C 型肝炎の検査は必要ありません。

    • C型肝炎が制御されている参加者は、抗ウイルス療法が登録の少なくとも4週間前に完了している場合に適格です（定性的にHCV RNAが検出されない）。

    • HBV が制御されている参加者は、以下の基準を満たしていれば参加資格があります。

      • HBV に対する抗ウイルス療法は少なくとも 4 週間実施する必要があり、治験薬の初回投与前に HBV ウイルス量が 500 IU/mL 未満でなければなりません。 ウイルス量が100 IU/mL未満で積極的なHBV治療を受けている参加者は、治験治療全体を通じて同じ治療を継続する必要があります。
      • 抗B型肝炎コア（HBc）陽性、HbsAg陰性、抗HBs陰性または陽性で、HBVウイルス量が100 IU/mL未満の参加者は、HBV抗ウイルス予防は必要ありません。
18. 活動性結核（TB、結核菌）を患っていることが知られています。

19. 診断評価:

    • 尿検査/尿ディップスティック検査で尿タンパククレアチニン比（UPCR）>1、またはタンパク尿>-2+（>=100 mg/dL）を示した参加者は、タンパク尿の定量的評価のために24時間の尿採取を受けます。 尿タンパクが 1 g/24 時間以上の参加者は参加資格がありません。
    • QTc 間隔の > 480 ミリ秒 (ms) への延長。 スクリーニング QTc > 450 ms の場合、治験責任医師は 3 回の反復の平均を使用できます。 QTc を延長することが知られている薬剤の中止後に再スクリーニングが許可されます。 注: ペースメーカーの存在下で QTcF が > 480 ミリ秒に延長された場合、参加者が心室性不整脈のリスクが低いと研究者によってみなされた場合、参加者は除外されません。
    • マルチゲート収集スキャン (MUGA) または心エコー図 (ECHO) によって決定された、施設 (または地域の検査室) の正常範囲を下回る左心室駆出率 (LVEF)。

20. レンバチニブとペムブロリズマブは催奇形性または流産促進効果の可能性のある製品であるため、妊婦はこの研究から除外されています。

    • 妊娠の可能性のある女性（WOCBP）は、研究介入の最初の投与から14日以内に、高感度の妊娠検査（尿または血清）が陰性でなければなりません。
    • 尿検査で陰性が確認できない場合（例、陽性またはあいまいな結果）、血清妊娠検査が必要です。 このような場合、血清妊娠結果が陽性の場合、参加者は参加から除外されなければなりません。
21. 母乳育児中の女性は、レンバチニブとペムブロリズマブによる母親の治療に続発する授乳中の乳児における有害事象のリスクは不明だが潜在的であるため、研究から除外されている（母親がレンバチニブとペムブロリズマブで治療されている場合は母乳育児を中止する必要がある）。
22. -研究の結果を混乱させ、参加者の完全な参加を妨げる可能性のある状態、治療法、または臨床検査値の異常（カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、修正されていない電解質の異常を含む）の病歴または現在の証拠がある。治験責任医師の意見では、治験の期間が短かったり、参加することが参加者にとって最善の利益にならないと判断した場合。

23. 研究の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害がある。

    研究中に禁止されている特定の併用療法またはワクチン接種を以下に示します（例外を記載）。

24. 現在治験機器の治験に参加している、または治験治療の初回投与前の4週間以内に参加したことがある。

25. -治験薬を含む全身性抗がん剤治療を、治験治療開始前の4週間以内または半減期の5倍のいずれか短い方以内に受けている。

    参加者は、以前の治療によるすべての有害事象 (AE) からグレード 1 (脱毛症を除く) またはベースライン以下、神経障害についてはグレード 2 以下まで回復していなければなりません。

    • 乳がんに対するホルモン療法と、前立腺がんに対する黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）アナログの併用が許可されます。
    • 機能性神経内分泌腫瘍に対するソマトスタチン類似体の併用は、少なくとも 2 か月間安定した用量であり、その用量で進行性疾患が記録されていると仮定して、標準治療に従って許可されています。
    • 注: 治験の追跡段階に入った参加者は、前回の治験薬の最後の投与から 4 週間が経過していれば参加できます。
26. レンバチニブ、抗プログラム細胞死タンパク質 1 (PD-1)、抗プログラム細胞死リガンド 1 (PD-L1)、抗 PD-L2 剤、または別の刺激を対象とした薬剤による以前の治療を受けているまたは共抑制性 T 細胞受容体 (例: CTLA-4、OX 40、CD137)。 治療中止から少なくとも 6 か月が経過した場合、別の血管内皮増殖因子阻害剤 (VEGF 阻害剤 (レンバチニブ以外) による治療) が許可されます。
27. -治験治療の開始から2週間以内に以前に放射線療法を受けている。 参加者は、すべての放射線関連毒性から回復し（グレード <=1）、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を患っていない必要があります。 非CNS疾患に対する緩和放射線療法（2週間以内の放射線療法）では、1週間の休薬が認められます。
28. -治験介入の初回投与前の3週間以内に大手術を受けている。 注: 大手術後の適切な創傷治癒は、適格性の経過時間とは関係なく、臨床的に評価する必要があります。
29. 同種組織/固形臓器移植を受けたことがある。
30. トルサード・ド・ポワント（TdP）を誘発するQT間隔延長のリスクが知られている薬物治療を受けている患者で、治験薬による治療を開始する前に治療を中止したり、別の薬物に切り替えたりすることはできません。 TdP のリスクが知られている禁止薬物のリストは付録 6 に記載されています。
31. -治験参加前4週間以内の生物学的反応修飾因子（顆粒球コロニー刺激因子など）。 慢性エリスロポエチン療法は、治験薬の最初の投与前2か月以内に用量調整が行われなかった場合に許可されます。
32. -治験治療開始予定日（C1D1）から30日以内に生ワクチンまたは弱毒ワクチンの接種を受けた。 生ワクチンの例としては、麻疹、おたふく風邪、風疹、水痘/帯状疱疹（水痘）、黄熱病、狂犬病、カルメットゲラン桿菌（BCG）、腸チフスワクチンなどが挙げられますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、通常、不活化ウイルスワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザワクチン (FluMist® など) は弱毒生ワクチンであるため、許可されていません。 2019年コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチン接種も許可されています。