Ленватиниб плюс пембролизумаб при хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолях G3

Критерии включения:

1. У участников должна быть местно-распространенная или нерезектабельная гистологически или цитологически подтвержденная WD G3 NET.

   • поджелудочная железа первичная.
   • другие первичные локализации: желудочно-кишечный тракт, неизвестная первичная локализация, нейроэндокринная карцинома легкого с карциноидной морфологией или другие непанкреатические первичные локализации с хорошо дифференцированной (WD) морфологией и Ki67 > 20%.
   • WD G3 NET, возникающий de novo или в условиях разрешенного прогрессирования степени (при условии, что WD G3 NET считается доминирующей гистологией на момент зачисления).
   • Опухоли с неоднозначной гистологией и/или Ki67 >/=55% должны быть рассмотрены в участвующем центре, чтобы подтвердить, что они не плохо дифференцированы. Опухоли с подтвержденной неоднозначной гистологией будут считаться подходящими.

2. По крайней мере 1 измеримое целевое поражение в соответствии с RECIST 1.1, включая следующие критерии.

   • безузловое поражение размером >=1,0 см в наибольшем диаметре.
   • поражение лимфатических узлов (ЛУ) размером >=1,5 см по короткой оси.
   • поражение подходит для повторного измерения с помощью компьютерной томографии (КТ)/магнитно-резонансной томографии (МРТ) (КТ/МРТ).
   • поражение не <1,5 см и является единственным измеримым участком, доступным для биопсии перед лечением.
   • поражения, ранее леченные лучевой терапией или другой местно-регионарной терапией, считаются поддающимися измерению, если в таких поражениях было продемонстрировано прогрессирование.
   • в условиях прогрессирования степени следует предпринять все усилия для выбора поддающихся измерению поражений-мишеней, которые, как считается, представляют болезнь G3 (на основании результатов биопсии, скорости роста опухоли или других признаков).

3. Только участники Калифорнийского университета в Сан-Франциско (UCSF) имеют право на гиперполяризованную МРТ 13C (C13 HP)

   • По крайней мере, два измеримых поражения, которые >=1,0 см в диаметре, по крайней мере один доступный для чрескожной толстоигольной биопсии и один (в идеале отдельно от места биопсии) доступный для метаболической МРТ.
   • Нет противопоказаний к МРТ.
   • Отсутствие предшествующей местной терапии целевых поражений(-й) - если нет явной прогрессии в поражениях(-ях).
4. Рентгенологические признаки прогрессирования заболевания в течение 6 месяцев (Требуется, кроме случаев поражения печени > 50% и/или Ki67 > 30%).
5. Прогресс по крайней мере на одной предшествующей линии терапии, если Ki67 < 30%.
6. Возраст >=18 лет (в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении ленватиниба в сочетании с пембролизумабом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут допущены к участию в педиатрических исследованиях в будущем).
7. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) <= 1.

8. Иметь адекватную функцию органов, как определено ниже (образцы должны быть собраны в течение 14 дней до начала исследуемого лечения):

   • Адекватная функция костного мозга:
   • Абсолютное количество нейтрофилов >=1500/мкл (мкл)
   • Тромбоциты >=100 000/мкл
   • Гемоглобин >=1500/мкл
   • Гемоглобин >=9,0 г/дл или >=5,6 ммоль/л.
   • Адекватная функция печени,
   • Общий билирубин <=1,5 X установленного верхнего предела нормы, если только он не повышен из-за синдрома Жильбера, а прямой билирубин находится в пределах нормы.
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамин-щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза (SGPT) <=2,5 X установленный верхний предел нормы (ULN) (<=5 × ULN для участников с метастазы в печень).
   • Адекватная функция почек,
   • Креатинин <= 1,5 x верхний установленный предел нормы ОШ
   • Клиренс креатинина >=30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 × ВГН учреждения,
   • Отношение белка к креатинину в моче (UPCR) <1 (кроме случаев, когда белок в моче <1 г/24 часа) ИЛИ
   • Щуп для измерения уровня белка в моче <= 1+ (если только белок в моче <1 г/24 часа).
   • Коагуляция: Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) <=1,5 × ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию (и ПВ или аЧТВ находятся в пределах предполагаемого терапевтического диапазона) применение антикоагулянтов).
9. Участник (или законный представитель) должен иметь возможность понять письменный документ об информированном согласии и быть готовым подписать его.
10. Адекватно контролируемое артериальное давление (АД) с применением антигипертензивных препаратов или без них, определяемое как АД <140/90 (ПРИМЕЧАНИЕ: АД следует контролировать без смены лекарств в течение одной недели 1-го дня цикла 1).
11. Лица с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом испытании.
12. Должен иметь ожидаемую продолжительность жизни более 3 месяцев, как определено следователем.

13. Этап 1 (если проводится МРТ C13 HP) и этап 2: пациенты должны согласиться на биопсию первичной опухоли или метастатической ткани в начале исследования, и должно быть поражение, биопсия которого может быть выполнена с приемлемым клиническим риском (по оценке исследователя). ).

    • Пациентам с неудачной исходной биопсией может быть проведена дополнительная попытка биопсии (в том же или другом месте, определяемом исследователем).
    • Для пациентов с интактным первичным очагом и без метастатического очага, который может быть безопасно подвергнут биопсии, биопсия первичного очага приемлема, но должна быть одобрена главным исследователем.

    • Базовую биопсию опухоли можно не проводить, если опухоль недоступна и/или считается, что биопсия связана с высоким процедурным риском из-за местоположения или других факторов:

      ••Если у участников имеется только 1 поддающееся измерению поражение в соответствии с RECIST 1.1, образец биопсии должен быть получен из нецелевого поражения (или следует использовать архивную ткань).

    • Если свежая опухолевая ткань не может быть собрана, главный исследователь общего исследования (ведущего центра) может одобрить использование архивной ткани. Использование архивной ткани вместо биопсии свежей опухоли будет оцениваться в каждом конкретном случае и должно быть одобрено ИП общего исследования (ведущего сайта).

      ••Фиксированные в формалине и залитые парафином (FFPE) блоки тканей предпочтительнее, чем предметные стекла. Вновь полученные биоптаты предпочтительнее архивных тканей.

    • Пациенты со стадией 1, которым не проводится МРТ C13 HP, могут не выполнять базовую биопсию. ••Поощряется использование архивных тканей, если они доступны.

14. Участники мужского пола имеют право на участие, если они согласны со следующим, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 7 дней после последней дозы ленватиниба (и воздерживаются от донорства спермы в течение этого периода). (Обратите внимание, что через 30 дней после прекращения приема ленватиниба, если участник принимает только пембролизумаб, никаких мер мужской контрацепции не требуется.)

    • Воздерживаться от гетеросексуальных контактов в качестве предпочитаемого и обычного образа жизни (воздерживаться на долгосрочной и постоянной основе) и соглашаться на воздержание ИЛИ Должны согласиться на использование контрацепции (см. ), как описано ниже:
    • Согласитесь использовать мужской презерватив плюс использование партнером дополнительного метода контрацепции при вагинальном половом акте с женщиной-женщиной, которая в данный момент не беременна. Примечание. Мужчины, имеющие беременную или кормящую партнершу, должны согласиться воздерживаться от полового акта и вагинального полового акта или использовать мужской презерватив во время каждого эпизода полового члена и вагинального проникновения.
    • Обратите внимание, что через 7 дней после прекращения приема ленватиниба, если участник принимает только пембролизумаб, никакие меры мужской контрацепции не требуются.

15. Женщины-участники имеют право на участие, если они не беременны или не кормят грудью, и по крайней мере 1 из следующих условий применяется в период вмешательства и в течение как минимум 120 дней после пембролизумаба или 30 дней после ленватиниба, в зависимости от того, что наступит позже:

    • Не быть женщиной детородного возраста (WOCBP), например, в постменопаузе (отсутствие менструаций более 1 года) или постоянно стерилизованной.
    • Является WOCBP и использует высокоэффективный метод контрацепции (с частотой неудач <1% в год) с низкой зависимостью от пользователя.
    • Воздержание от гетеросексуальных контактов в качестве предпочитаемого и обычного образа жизни (воздержание на долгосрочной и постоянной основе) ПРИМЕЧАНИЕ. Исследователь должен оценить возможность неэффективности метода контрацепции (т. е. несоблюдение, недавно начатое) в связи с первой дозой исследуемого вмешательства. .

Критерий исключения:

1. Имеет низкодифференцированную нейроэндокринную карциному (например, мелкоклеточный НЭК, крупноклеточный НЭК, карциному клеток Меркеля, нейроэндокринную карциному предстательной железы) или НЭО 1 или 2 степени БВ (без признаков НЭО G3).
2. Неконтролируемое артериальное давление (АД) (систолическое АД>=140 мм рт.ст. или диастолическое АД>=90 мм рт.ст.), несмотря на оптимизированный режим антигипертензивных препаратов.
3. Значительная желудочно-кишечная мальабсорбция или любое другое состояние, которое может повлиять на абсорбцию ленватиниба.
4. Имеет ранее существовавший >= степени 3 (G3) желудочно-кишечный или нежелудочный свищ.
5. Имеет клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание в течение 12 месяцев после первой дозы исследуемого вмешательства, включая застойную сердечную недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения или сердечную аритмию, связанную с гемодинамической нестабильностью. Примечание. Медикаментозно контролируемая аритмия будет разрешена.

6. Рентгенологические признаки закупорки/инвазии/инфильтрации крупных кровеносных сосудов (например, сонных артерий) или внутриопухолевых полостей. Следует учитывать степень опухолевой инвазии/инфильтрации крупных кровеносных сосудов из-за потенциального риска тяжелого кровотечения, связанного со сморщиванием/некрозом опухоли после терапии ленватинибом.

   * Поражение воротной вены или нижней полой вены опухолью допускается на усмотрение исследователя (и отличается от инвазии через стенку сосуда).

7. Активное кровохарканье или опухолевое кровотечение (ярко-красная кровь не менее 0,5 чайной ложки) в течение 3 недель до приема первой дозы исследуемого препарата.
8. Гиперчувствительность (>=G3) или известная непереносимость ленватиниба или пембролизумаба или любого из их вспомогательных веществ.
9. Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости.
10. Кровотечение или тромботические нарушения или участники с риском сильного кровотечения.
11. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

12. Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит.

    • Пациенты с новыми или прогрессирующими бессимптомными небольшими (<1 см) метастазами в головной мозг имеют право на лечение, если лечащий врач решит, что немедленное специфическое лечение ЦНС не требуется и вряд ли потребуется в течение первого цикла терапии.
    • Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг (например, лучевая терапия всего головного мозга, операция или радиохирургия) могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны (т. следует проводить во время скрининга исследования), клинически стабильным и не требующим лечения стероидами в течение как минимум 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.

13. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов).

    *Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.

14. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
15. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
16. Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.

17. Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg)) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]) инфекции. Примечание. Тестирование на гепатит B (HBV) и гепатит C не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.

    • Участники с контролируемым гепатитом С имеют право (отсутствие определяемой качественной РНК ВГС) при условии, что противовирусная терапия завершена по крайней мере за 4 недели до регистрации.

    • Участники с контролируемым ВГВ имеют право на участие, если они соответствуют следующим критериям:

      • Противовирусная терапия ВГВ должна проводиться не менее 4 недель, а вирусная нагрузка ВГВ должна быть менее 500 МЕ/мл перед введением первой дозы исследуемого препарата. Участники активной терапии ВГВ с вирусной нагрузкой менее 100 МЕ/мл должны продолжать получать одну и ту же терапию на протяжении всего исследуемого лечения.
      • Участникам с положительным результатом на анти-гепатит B Core (HBc), отрицательным на HbsAg и отрицательным или положительным на анти-HBs, а также с вирусной нагрузкой HBV ниже 100 МЕ/мл противовирусная профилактика HBV не требуется.
18. Известно, что у него активный туберкулез (туберкулез, бацилла туберкулеза).

19. Диагностические оценки:

    • Участникам с коэффициентом креатинина белка в моче (UPCR)> 1 или протеинурией>-2+ (> = 100 мг / дл) при анализе мочи / анализе мочи с помощью полосок будет проведен 24-часовой сбор мочи для количественной оценки протеинурии. Участники с белком в моче >=1 г/24 часа не будут допущены к участию.
    • Удлинение интервала QTc до > 480 миллисекунд (мс). Исследователь может использовать среднее значение трех повторов, если скрининг QTc > 450 мс. Повторный скрининг разрешен после прекращения приема любых препаратов, удлиняющих интервал QTc. ПРИМЕЧАНИЕ. Если QTcF продлевается до> 480 мс в присутствии кардиостимулятора, участник не будет исключен, если исследователь считает, что участник имеет низкий риск желудочковых аритмий.
    • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже установленного (или местной лабораторией) нормального диапазона, определяемого с помощью многоканального сканирования (МУГА) или эхокардиограммы (ЭХО).

20. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ленватиниб плюс пембролизумаб являются препаратами с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом.

    • Женщина детородного возраста (WOCBP) должна иметь отрицательный высокочувствительный тест на беременность (моча или сыворотка) в течение 14 дней после первой дозы исследуемого вмешательства.
    • Если анализ мочи не может быть подтвержден как отрицательный (например, положительный или неоднозначный результат), требуется сывороточный тест на беременность. В таких случаях участница должна быть исключена из участия, если результат сыворотки на беременность положительный.
21. Женщины, кормящие грудью, исключаются из исследования, поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ленватинибом в сочетании с пембролизумабом (грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение ленватинибом в сочетании с пембролизумабом).
22. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях (включая нарушения электролитного баланса, которые не были скорректированы, например, калий, кальций, магний), которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в полном объеме продолжительность исследования или участие в нем не отвечает интересам участника, по мнению лечащего исследователя.

23. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству с требованиями исследования.

    Ниже перечислены конкретные сопутствующие методы лечения или вакцинации, которые запрещены во время исследования (отмечены исключения):

24. В настоящее время участвует или участвовал в испытании исследуемого устройства в течение 4 недель до первой дозы пробного лечения.

25. Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель или 5-кратного периода полувыведения, в зависимости от того, что короче до начала исследуемого лечения.

    Участники должны были оправиться от всех нежелательных явлений (НЯ) из-за предыдущей терапии до <= степени 1 (за исключением алопеции) или исходного уровня и <= степени 2 для невропатии.

    • Допускается одновременное назначение гормонотерапии при раке молочной железы и аналогов лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ) при раке предстательной железы.
    • Сопутствующие аналоги соматостатина при функциональных нейроэндокринных опухолях разрешены в соответствии со стандартом лечения при условии стабильной дозы в течение не менее двух месяцев, и при этой дозе было зарегистрировано прогрессирование заболевания.
    • Примечание. Участники, которые вошли в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
26. Получал предшествующее лечение ленватинибом или любым средством против белка запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1), против лиганда запрограммированной смерти 1 (PD-L1) или против PD-L2, или с средством, направленным на другой стимулирующий эффект. или коингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137). Лечение другим ингибитором фактора роста эндотелия сосудов (ингибитором VEGF_ (кроме ленватиниба) разрешено, если с момента прекращения терапии прошло не менее 6 месяцев.
27. Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех видов токсичности, связанных с радиацией (до степени <=1), не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (менее 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, допускается 1-недельный вымывание.
28. Перенес серьезную операцию в течение 3 недель до первой дозы исследуемых вмешательств. Примечание. Адекватное заживление раны после крупной хирургической операции должно оцениваться клинически, независимо от времени, прошедшего для получения права на участие.
29. Перенесла аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.
30. Пациенты, которые в настоящее время получают лекарства с известным риском удлинения интервала QT, вызывающего пируэтную желудочковую тахикардию (TdP), и лечение не могут быть прекращены или переведены на другое лекарство до начала лечения исследуемым лекарственным средством. Список запрещенных препаратов с известным риском TdP приведен в Приложении 6.
31. Модификаторы биологического ответа (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) в течение 4 недель до включения в исследование. Постоянная терапия эритропоэтином разрешена при условии, что коррекция дозы не проводилась в течение 2 мес до первой дозы исследуемого препарата.
32. Получили живую или аттенуированную вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемого лечения (C1D1). Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению. Также разрешены прививки от коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19).