Lenvatinib plus pembrolizumab dans les tumeurs neuroendocrines G3 bien différenciées

Critère d'intégration:

1. Les participants doivent avoir une WD G3 NET localement avancée ou non résécable confirmée histologiquement ou cytologiquement.

   • pancréas primaire.
   • autres sites primitifs : site gastro-intestinal, site primitif inconnu, carcinome neuroendocrinien pulmonaire à morphologie carcinoïde ou autres sites primitifs non pancréatiques à morphologie bien différenciée (WD) et Ki67 > 20 %.
   • WD G3 NET survenant de novo ou dans le cadre de la progression scolaire autorisée (à condition que WD G3 NET soit considéré comme l'histologie dominante au moment de l'inscription).
   • Les tumeurs avec une histologie ambiguë et/ou Ki67 >/= 55 % doivent être examinées sur le site participant pour confirmer qu'elles ne sont pas mal différenciées. Les tumeurs présentant une histologie ambiguë confirmée seront considérées comme éligibles.

2. Au moins 1 lésion cible mesurable selon RECIST 1.1, incluant les critères suivants.

   • lésion non ganglionnaire mesurant >= 1,0 cm dans le diamètre le plus long.
   • lésion ganglionnaire (LN) qui mesure >= 1,5 cm dans le petit axe.
   • la lésion se prête à une mesure répétée par tomodensitométrie (CT)/imagerie par résonance magnétique (IRM) (CT/IRM).
   • la lésion n'est pas <1,5 cm et le seul site mesurable disponible pour la biopsie avant le traitement.
   • les lésions précédemment traitées par radiothérapie ou autre thérapie locorégionale sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
   • dans le cadre de la progression de grade, tous les efforts doivent être faits pour sélectionner des lésions cibles mesurables censées représenter la maladie G3 (sur la base des résultats de la biopsie, du taux de croissance tumorale ou d'autres caractéristiques).

3. Seuls les participants de l'Université de Californie à San Francisco (UCSF) sont éligibles à l'IRM hyperpolarisée 13C (C13 HP)

   • Au moins deux lésions mesurables qui sont> = 1,0 cm de diamètre, au moins un accessible à la biopsie percutanée à l'aiguille et un (idéalement séparé du site de biopsie) accessible à l'IRM métabolique.
   • Pas de contre-indication à l'IRM.
   • Aucun traitement local préalable sur la (les) lésion(s) cible(s) - sauf progression claire de la (des) lésion(s).
4. Preuve radiographique de la progression de la maladie dans les 6 mois (requis sauf si > 50 % d'atteinte hépatique et/ou Ki67 > 30 %).
5. Progression sur au moins une ligne de traitement antérieure si Ki67 < 30 %.
6. Âge> = 18 ans (Aucune donnée sur la posologie ou les effets indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du lenvatinib plus pembrolizumab chez les patients <18 ans, les enfants sont exclus de cette étude mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques).
7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1.

8. Avoir une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous (les échantillons doivent être prélevés dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude) :

   • Fonction adéquate de la moelle osseuse :
   • Numération absolue des neutrophiles >=1 500/microlitre (mcL)
   • Plaquettes >=100 000/mcL
   • Hémoglobine >=1 500/mcL
   • Hémoglobine >=9,0 g/dL ou >=5,6 mmol/L.
   • Fonction hépatique adéquate,
   • Bilirubine totale <= 1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale, à moins qu'elle ne soit élevée en raison du syndrome de Gilbert et que la bilirubine directe se situe dans les limites normales.
   • Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT) et alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique-pyruvique sérique (SGPT) <= 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) (<= 5 × LSN pour les participants avec métastases hépatiques).
   • Fonction rénale adéquate,
   • Créatinine <= 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale OR
   • Clairance de la créatinine > = 30 mL/min pour les participants ayant des taux de créatinine > 1,5 × LSN institutionnelle,
   • Rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) <1 (sauf si protéines urinaires <1 g/24 heures) OU
   • Bandelette réactive pour les protéines urinaires <= 1+ (sauf si les protéines urinaires sont <1 g/24 heures).
   • Coagulation : Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) Temps de thromboplastine partielle activé (PTT) ou temps de thromboplastine partielle (PTT) <= 1,5 × LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant (et que le TP ou le TCA se situe dans la plage thérapeutique prévue utilisation d'anticoagulants).
9. Le participant (ou son représentant légalement acceptable) doit avoir la capacité de comprendre un document de consentement éclairé écrit et être disposé à le signer.
10. Pression artérielle (TA) adéquatement contrôlée avec ou sans médicaments antihypertenseurs, définie comme une TA < 140/90 (REMARQUE : la TA doit être contrôlée sans changement de médicament dans la semaine suivant le jour 1 du cycle 1).
11. Les personnes atteintes d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
12. Doit avoir une espérance de vie supérieure à 3 mois, telle que déterminée par l'investigateur.

13. Stade 1 (s'il subit une IRM C13 HP) et stade 2 : les patients doivent accepter d'avoir une biopsie de la tumeur primaire ou du tissu métastatique au départ, et il doit y avoir une lésion qui peut être biopsiée avec un risque clinique acceptable (tel que jugé par l'investigateur ).

    • Les patients dont les biopsies initiales ont échoué peuvent subir une tentative de biopsie supplémentaire (au même site ou à un site différent, déterminé par l'investigateur).
    • Pour les patients avec un primaire intact et aucun site métastatique qui peut être biopsié en toute sécurité, une biopsie du primaire est acceptable, mais doit être approuvée par l'investigateur principal.

    • La biopsie tumorale de référence peut être omise si la tumeur est inaccessible et/ou si l'on pense qu'une biopsie présente un risque procédural élevé en raison de l'emplacement ou d'autres facteurs :

      ••Si les participants n'ont qu'une lésion mesurable selon RECIST 1.1, l'échantillon de biopsie doit provenir d'une lésion non cible (ou des tissus d'archives doivent être utilisés).

    • Si des tissus tumoraux frais ne peuvent pas être prélevés, l'investigateur principal de l'étude globale (site principal) peut approuver l'utilisation de tissus d'archives. L'utilisation de tissus d'archives au lieu d'une biopsie tumorale fraîche sera évaluée au cas par cas et doit être approuvée par le PI global de l'étude (site principal).

      ••Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférés aux lames. Les biopsies nouvellement obtenues sont préférées aux tissus archivés.

    • Les patients de stade 1 qui ne subissent pas d'IRM C13 HP peuvent omettre la biopsie de référence. ••L'utilisation de tissus archivés est encouragée s'ils sont accessibles.

14. Les participants masculins sont éligibles pour participer s'ils acceptent ce qui suit en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 7 jours après la dernière dose de lenvatinib (et s'abstiennent de donner du sperme pendant cette période). (Notez que 30 jours après l'arrêt du lenvatinib, si le participant est sous pembrolizumab uniquement, aucune mesure de contraception masculine n'est nécessaire.)

    • S'abstenir de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante) et accepter de rester abstinent OU Doit accepter d'utiliser une contraception (voir annexe 5) à moins qu'il ne soit confirmé qu'il est azoospermique (vasectomisé ou secondaire à une cause médicale) ) comme décrit ci-dessous:
    • Accepter d'utiliser un préservatif masculin et l'utilisation par le partenaire d'une méthode contraceptive supplémentaire lors d'un rapport péno-vaginal avec une WOCBP qui n'est pas actuellement enceinte. Remarque : Les hommes dont la partenaire est enceinte ou qui allaite doivent accepter de s'abstenir de tout rapport péno-vaginal ou d'utiliser un préservatif masculin lors de chaque épisode de pénétration péno-vaginale.
    • Veuillez noter que 7 jours après l'arrêt du lenvatinib, si le participant est sous pembrolizumab uniquement, aucune mesure de contraception masculine n'est nécessaire.

15. Les participantes sont éligibles si elles ne sont pas enceintes ou si elles n'allaitent pas, et au moins 1 des conditions suivantes s'applique pendant la période d'intervention et pendant au moins 120 jours après le pembrolizumab ou 30 jours après le lenvatinib, selon la dernière éventualité :

    • Ne pas être une femme en âge de procréer (WOCBP), par exemple, ménopausée (pas de règles pendant > 1 an) ou stérilisée de façon permanente.
    • Est un WOCBP et utilise une méthode contraceptive très efficace (avec un taux d'échec <1 % par an), avec une faible dépendance de l'utilisateur.
    • Abstinence de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante) REMARQUE : L'investigateur doit évaluer le potentiel d'échec de la méthode contraceptive (c. .

Critère d'exclusion:

1. A un carcinome neuroendocrine peu différencié (par exemple, NEC à petites cellules, NEC à grandes cellules, carcinome à cellules de Merkel, carcinome neuroendocrine de la prostate) ou WD Grades 1 ou 2 NET (sans preuve de G3 NET).
2. Tension artérielle (TA) non contrôlée (TA systolique >= 140 mmHg ou TA diastolique >= 90 mmHg) malgré un régime optimisé de médicaments antihypertenseurs.
3. Malabsorption gastro-intestinale importante ou toute autre affection susceptible d'affecter l'absorption du lenvatinib.
4. A une fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale préexistante> = grade 3 (G3).
5. A une maladie cardiovasculaire cliniquement significative dans les 12 mois suivant la première dose de l'intervention à l'étude, y compris l'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), l'angor instable, l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ou l'arythmie cardiaque associée à une instabilité hémodynamique. Remarque : une arythmie médicalement contrôlée serait autorisée

6. Preuve radiographique d'un enrobage/invasion/infiltration d'un vaisseau sanguin majeur (par exemple, artère carotide) ou d'une cavitation intratumorale. Le degré d'invasion/d'infiltration tumorale des principaux vaisseaux sanguins doit être pris en compte en raison du risque potentiel d'hémorragie sévère associée au rétrécissement/nécrose de la tumeur après le traitement par le lenvatinib.

   * L'implication de la veine porte ou de la veine cave inférieure par la tumeur est autorisée à la discrétion de l'investigateur (et se distingue de l'invasion à travers la paroi d'un vaisseau).

7. Hémoptysie active ou saignement tumoral (sang rouge vif d'au moins 0,5 cuillère à café) dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
8. Hypersensibilité (>=G3) ou intolérance connue au lenvatinib ou au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
9. Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère ou fracture osseuse.
10. Troubles hémorragiques ou thrombotiques ou participants à risque d'hémorragie grave.
11. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

12. Métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou méningite carcinomateuse.

    • Les personnes présentant de nouvelles métastases cérébrales asymptomatiques nouvelles ou progressives (<1 cm) sont éligibles si le médecin traitant détermine qu'un traitement immédiat spécifique au SNC n'est pas nécessaire et qu'il est peu probable qu'il soit nécessaire au cours du premier cycle de traitement.
    • Les participants ayant des métastases cérébrales déjà traitées (par exemple, radiothérapie du cerveau entier, chirurgie ou radiochirurgie) peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables (c'est-à-dire sans signe de progression par imagerie) pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stable et sans nécessité de traitement stéroïdien pendant au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention à l'étude.

13. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).

    *La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.

14. A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
15. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
16. A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Aucun test de dépistage du VIH n'est requis à moins d'être mandaté par une autorité sanitaire locale.

17. A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (VHC) (défini comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté). Remarque : Aucun test de dépistage de l'hépatite B (VHB) et de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par une autorité sanitaire locale.

    • Les participants atteints d'hépatite C contrôlée sont éligibles (aucun ARN du VHC qualitatif détectable) à condition que la thérapie antivirale soit terminée au moins 4 semaines avant l'inscription.

    • Les participants dont le VHB est contrôlé sont éligibles s'ils répondent aux critères suivants :

      • Le traitement antiviral pour le VHB doit être administré pendant au moins 4 semaines et la charge virale du VHB doit être inférieure à 500 UI/mL avant la première dose du médicament à l'étude. Les participants sous traitement actif contre le VHB avec des charges virales inférieures à 100 UI/mL doivent rester sous le même traitement tout au long du traitement de l'étude.
      • Les participants qui sont positifs pour l'anti-hépatite B Core (HBc), négatifs pour l'HbsAg et négatifs ou positifs pour l'anti-HBs, et qui ont une charge virale VHB inférieure à 100 UI/mL, n'ont pas besoin de prophylaxie antivirale VHB
18. Est connu pour avoir une tuberculose active (TB, Bacillus tuberculosis).

19. Bilans diagnostiques :

    • Les participants ayant un rapport protéinurie-créatinine (UPCR) > 1 ou une protéinurie > -2+ (>= 100 mg/dL) lors d'une analyse d'urine/d'une bandelette urinaire subiront une collecte d'urine de 24 heures pour une évaluation quantitative de la protéinurie. Les participants avec des protéines urinaires> = 1 g / 24 heures ne seront pas éligibles.
    • Prolongation de l'intervalle QTc à > 480 millisecondes (ms). L'investigateur peut utiliser la moyenne de 3 triplicats si QTc de dépistage > 450 ms. Le redépistage est autorisé après l'arrêt de tout médicament connu pour allonger l'intervalle QTc. REMARQUE : Si le QTcF est prolongé à > 480 ms en présence d'un stimulateur cardiaque, le participant ne sera pas exclu si le participant est considéré comme à faible risque d'arythmies ventriculaires par l'investigateur.
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la plage normale de l'établissement (ou du laboratoire local) telle que déterminée par un balayage d'acquisition multi-fenêtres (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO).

20. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le lenvatinib plus le pembrolizumab sont des produits pouvant avoir des effets tératogènes ou abortifs.

    • Une femme en âge de procréer (WOCBP) doit avoir un test de grossesse très sensible négatif (urine ou sérum) dans les 14 jours suivant la première dose de l'intervention à l'étude.
    • Si un test d'urine ne peut pas être confirmé comme négatif (par exemple, un résultat positif ou ambigu), un test de grossesse sérique est nécessaire. Dans de tels cas, la participante doit être exclue de la participation si le résultat de la grossesse sérique est positif.
21. Les femmes qui allaitent sont exclues de l'étude car il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons, secondaire au traitement de la mère par le lenvatinib plus pembrolizumab (l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le lenvatinib plus pembrolizumab).
22. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire (y compris les anomalies électrolytiques qui n'ont pas été corrigées, par exemple, le potassium, le calcium, le magnésium) qui pourraient confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pour le plein durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.

23. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'étude.

    La liste ci-dessous répertorie les thérapies ou vaccinations concomitantes spécifiques qui sont interdites pendant l'étude (exceptions notées) :

24. Participe actuellement ou a participé à un essai d'un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement d'essai.

25. A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines ou 5 fois la demi-vie, selon la plus courte des deux, avant le début du traitement de l'étude.

    Les participants doivent avoir récupéré de tous les événements indésirables (EI) dus à des traitements antérieurs jusqu'au <= grade 1 (sauf pour l'alopécie) ou au niveau de référence, et <= au grade 2 pour la neuropathie.

    • L'administration concomitante d'hormonothérapie pour le cancer du sein et d'analogues de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) pour le cancer de la prostate est autorisée.
    • Les analogues de la somatostatine concomitants pour les tumeurs neuroendocrines fonctionnelles sont autorisés selon la norme de soins en supposant une dose stable pendant au moins deux mois et une progression de la maladie a été documentée à cette dose.
    • Remarque : Les participants qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer s'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.
26. A reçu un traitement antérieur avec le lenvatinib, ou tout agent anti-protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1), anti-mort programmée-ligand 1 (PD-L1) ou agent anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre stimulateur ou récepteur de cellules T co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137). Le traitement par un autre inhibiteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (inhibiteur du VEGF_ (en plus du lenvatinib) est autorisé si au moins 6 mois se sont écoulés depuis l'arrêt du traitement.
27. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent s'être remis de toutes les toxicités liées aux radiations (jusqu'au grade <= 1), ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (<= 2 semaines de radiothérapie) pour les maladies non liées au SNC.
28. A subi une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant la première dose d'interventions à l'étude. Remarque : La cicatrisation adéquate de la plaie après une intervention chirurgicale majeure doit être évaluée cliniquement, indépendamment du temps écoulé pour l'éligibilité.
29. A subi une allogreffe de tissu/organe solide.
30. Les patients qui reçoivent actuellement des médicaments présentant un risque connu d'allongement de l'intervalle QT induisant des torsades de pointes (TdP) et le traitement ne peuvent pas être interrompus ou remplacés par un autre médicament avant de commencer le traitement médicamenteux à l'étude. Une liste des médicaments interdits présentant un risque connu de TdP est fournie à l'annexe 6.
31. Modificateurs de la réponse biologique (par exemple, facteur de stimulation des colonies de granulocytes) dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude. Le traitement chronique à l'érythropoïétine est autorisé à condition qu'aucun ajustement de dose n'ait été effectué dans les 2 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
32. A reçu un vaccin vivant ou atténué dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude (C1D1). Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés. Les vaccinations contre la maladie à coronavirus de 2019 (COVID-19) sont également autorisées.