Lenvatinibe Mais Pembrolizumabe em Tumores Neuroendócrinos G3 Bem Diferenciados

Critério de inclusão:

1. Os participantes devem ter WD G3 NET localmente avançado ou irressecável confirmado histológica ou citologicamente.

   • primário do pâncreas.
   • outros sítios primários: sítio gastrointestinal, sítio primário desconhecido, carcinoma neuroendócrino do pulmão com morfologia carcinóide ou outros sítios primários não pancreáticos com morfologia bem diferenciada (WD) e Ki67 > 20%.
   • WD G3 NET ocorrendo de novo ou no cenário de progressão de grau permitido (desde que WD G3 NET seja considerado a histologia dominante no momento da inscrição).
   • Tumores com histologia ambígua e/ou Ki67 >/=55% devem ser revisados ​​no centro participante para confirmar que não são pouco diferenciados. Os tumores com histologia ambígua confirmada serão considerados elegíveis.

2. Pelo menos 1 lesão-alvo mensurável de acordo com RECIST 1.1, incluindo os seguintes critérios.

   • lesão não nodal que mede >=1,0 cm no maior diâmetro.
   • lesão linfonodal (LN) que mede >=1,5 cm no eixo curto.
   • a lesão é adequada para medição repetida usando tomografia computadorizada (TC) / ressonância magnética (MRI) (CT/MRI).
   • a lesão não é <1,5 cm e é o único local mensurável disponível para biópsia pré-tratamento.
   • lesões previamente tratadas com radiação ou outra terapia locorregional são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada em tais lesões.
   • no cenário de progressão de grau, todos os esforços devem ser feitos para selecionar lesões-alvo mensuráveis ​​que possam representar a doença G3 (com base nos resultados da biópsia, taxa de crescimento do tumor ou outras características).

3. Participantes da University of California, San Francisco (UCSF) apenas elegíveis para RM hiperpolarizada 13C (C13 HP)

   • Pelo menos duas lesões mensuráveis ​​>=1,0 cm de diâmetro, pelo menos um acessível para biópsia percutânea com agulha grossa e um (idealmente separado do local da biópsia) passível de RM metabólica.
   • Sem contra-indicações para ressonância magnética.
   • Nenhuma terapia local prévia para a(s) lesão(ões)-alvo - a menos que haja progressão clara na(s) lesão(ões).
4. Evidência radiográfica de doença progressiva dentro de 6 meses (necessário, a menos que >50% de envolvimento do fígado e/ou Ki67 > 30%).
5. Progressão em pelo menos uma linha anterior de terapia se Ki67 < 30%.
6. Idade >=18 anos (Atualmente, não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de lenvatinibe mais pembrolizumabe em pacientes <18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos).
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1.

8. Ter função de órgão adequada conforme definido abaixo (as amostras devem ser coletadas até 14 dias antes do início do tratamento do estudo):

   • Função adequada da medula óssea:
   • Contagem absoluta de neutrófilos >=1.500/microlitro (mcL)
   • Plaquetas >=100.000/mcL
   • Hemoglobina >=1.500/mcL
   • Hemoglobina >=9,0 g/dL ou >=5,6 mmol/L.
   • Função hepática adequada,
   • Bilirrubina total <=1,5 X limite superior institucional do normal, a menos que elevada devido à síndrome de Gilbert e a bilirrubina direta esteja dentro dos limites normais.
   • Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT) <=2,5 X limite superior normal institucional (LSN) (<=5 × LSN para participantes com metástases hepáticas).
   • Função renal adequada,
   • Creatinina <= 1,5 x limite superior institucional de normal OU
   • Depuração de creatinina >=30 mL/min para participante com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional,
   • Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) <1 (a menos que proteína na urina <1 g/24 horas) OU
   • Vareta medidora de proteína na urina <= 1+ (a menos que proteína na urina <1 g/24 horas).
   • Coagulação: Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) <=1,5 × LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante (e PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica pretendida uso de anticoagulantes).
9. O participante (ou representante legalmente aceitável) deve ter a capacidade de entender um documento de consentimento informado por escrito e a vontade de assiná-lo.
10. Pressão arterial (PA) adequadamente controlada com ou sem medicamentos anti-hipertensivos, definida como PA <140/90 (NOTA: A PA deve ser controlada sem mudança de medicamentos dentro de uma semana do primeiro dia do ciclo 1).
11. Indivíduos com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.
12. Deve ter uma expectativa de vida superior a 3 meses, conforme determinado pelo investigador.

13. Estágio 1 (se submetido a C13 HP MRI) e Estágio 2: Os pacientes devem concordar em fazer uma biópsia do tumor primário ou tecido metastático no início do estudo e deve haver uma lesão que possa ser biopsiada com risco clínico aceitável (conforme julgado pelo investigador ).

    • Os pacientes com biópsias iniciais malsucedidas podem ser submetidos a uma tentativa de biópsia adicional (no mesmo local ou em um local diferente, determinado pelo investigador).
    • Para pacientes com um local primário intacto e nenhum local metastático que possa ser biopsiado com segurança, uma biópsia do primário é aceitável, mas deve ser aprovada pelo investigador principal.

    • A biópsia de linha de base do tumor pode ser omitida se o tumor for inacessível e/ou uma biópsia for considerada de alto risco devido à localização ou a outros fatores:

      ••Se os participantes tiverem apenas 1 lesão mensurável por RECIST 1.1, a amostra de biópsia deve ser obtida de uma lesão não-alvo (ou deve ser usado tecido de arquivo).

    • Se o tecido tumoral fresco não puder ser coletado, o investigador principal do estudo geral (local principal) pode aprovar o uso de tecido de arquivo. O uso de tecido de arquivo em vez de uma biópsia de tumor fresco será avaliado caso a caso e deve ser aprovado pelo PI do estudo geral (local principal).

      ••Os blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferíveis às lâminas. As biópsias recém-obtidas são preferidas ao tecido arquivado.

    • Pacientes em estágio 1 que não estão passando por C13 HP MRI podem omitir a biópsia de linha de base. ••O uso de tecidos arquivados é incentivado, se acessível.

14. Os participantes do sexo masculino são elegíveis para participar se concordarem com o seguinte, começando com a primeira dose da terapia do estudo até 7 dias após a última dose de lenvatinibe (e abstendo-se de doar esperma durante esse período). (Observe que 30 dias após a interrupção do lenvatinibe, se o participante estiver tomando apenas pembrolizumabe, nenhuma medida contraceptiva masculina é necessária.)

    • Estar abstinente de relações heterossexuais como seu estilo de vida preferido e usual (abstinente a longo prazo e persistente) e concordar em permanecer abstinente OU Deve concordar em usar contracepção (consulte o apêndice 5), a menos que seja confirmado como azoospérmico (vasectomizado ou secundário a causa médica) ) Conforme detalhado abaixo:
    • Concorde em usar um preservativo masculino mais o uso de um método contraceptivo adicional pelo parceiro ao ter relações sexuais vaginais com uma WOCBP que não esteja grávida no momento. Nota: Homens com parceiras grávidas ou lactantes devem concordar em permanecer abstinentes de relações sexuais penianas ou vaginais ou usar preservativo masculino durante cada episódio de penetração peniana vaginal.
    • Observe que 7 dias após a interrupção do lenvatinibe, se o participante estiver tomando apenas pembrolizumabe, nenhuma medida contraceptiva masculina será necessária.

15. Participantes do sexo feminino são elegíveis se não estiverem grávidas ou amamentando e pelo menos 1 das seguintes condições se aplicar durante o período de intervenção e por pelo menos 120 dias após pembrolizumabe ou 30 dias após lenvatinibe, o que ocorrer por último:

    • Não ser uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), por exemplo, pós-menopausa (sem menstruação por > 1 ano) ou permanentemente esterilizada.
    • É um WOCBP e usa um método contraceptivo altamente eficaz (com uma taxa de falha <1% ao ano), com baixa dependência do usuário.
    • Abstinência de relações sexuais heterossexuais como seu estilo de vida preferido e usual (abstinência a longo prazo e persistente) NOTA: O investigador deve avaliar o potencial de falha do método contraceptivo (ou seja, não adesão, iniciado recentemente) em relação à primeira dose da intervenção do estudo .

Critério de exclusão:

1. Tem carcinoma neuroendócrino pouco diferenciado (por exemplo, NEC de pequenas células, NEC de grandes células, carcinoma de células de Merkel, carcinoma neuroendócrino da próstata) ou WD Graus 1 ou 2 NET (sem evidência de G3 NET).
2. Pressão arterial (PA) não controlada (PA sistólica >=140 mmHg ou PA diastólica >=90 mmHg) apesar de um regime otimizado de medicação anti-hipertensiva.
3. Má absorção gastrointestinal significativa ou qualquer outra condição que possa afetar a absorção de lenvatinibe.
4. Tem fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal de grau 3 (G3) pré-existente.
5. Tiver doença cardiovascular clinicamente significativa dentro de 12 meses a partir da primeira dose da intervenção do estudo, incluindo insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral ou arritmia cardíaca associada à instabilidade hemodinâmica. Nota: Arritmia medicamente controlada seria permitida

6. Evidência radiográfica de grande envolvimento/invasão/infiltração de vasos sanguíneos (por exemplo, artéria carótida) ou cavitação intratumoral. O grau de invasão/infiltração tumoral dos principais vasos sanguíneos deve ser considerado devido ao risco potencial de hemorragia grave associada ao encolhimento/necrose do tumor após a terapia com lenvatinibe.

   *O envolvimento da veia porta ou veia cava inferior por tumor é permitido a critério do investigador (e é diferenciado da invasão através da parede de um vaso).

7. Hemoptise ativa ou sangramento tumoral (sangue vermelho brilhante de pelo menos 0,5 colher de chá) dentro de 3 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
8. Hipersensibilidade (>=G3) ou intolerância conhecida ao lenvatinib ou pembrolizumab ou a qualquer um dos seus excipientes.
9. Ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea.
10. Distúrbios hemorrágicos ou trombóticos ou participantes em risco de hemorragia grave.
11. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

12. Metástases ativas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.

    • Indivíduos com metástases cerebrais pequenas (<1 cm) assintomáticas novas ou progressivas são elegíveis se o médico assistente determinar que não é necessário tratamento imediato específico para o SNC e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia.
    • Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas (por exemplo, radioterapia cerebral total, cirurgia ou radiocirurgia) podem participar, desde que estejam radiologicamente estáveis ​​(ou seja, sem evidência de progressão por imagem) por pelo menos 4 semanas por imagem repetida (observe que a imagem repetida deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.

13. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras).

    *A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.

14. Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
15. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
16. Tem um histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Nenhum teste de HIV é necessário, a menos que seja exigido por uma autoridade de saúde local.

17. Tem um histórico conhecido de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) reativo) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (HCV) (definida como HCV RNA [qualitativo] detectado). Observação: Nenhum teste para hepatite B (HBV) e hepatite C é necessário, a menos que exigido por uma autoridade de saúde local.

    • Os participantes com hepatite C controlada são elegíveis (sem HCV RNA qualitativo) desde que a terapia antiviral seja concluída pelo menos 4 semanas antes da inscrição.

    • Os participantes com HBV controlado são elegíveis se atenderem aos seguintes critérios:

      • A terapia antiviral para HBV deve ser administrada por pelo menos 4 semanas e a carga viral de HBV deve ser inferior a 500 UI/mL antes da primeira dose do medicamento em estudo. Os participantes em terapia ativa para VHB com cargas virais abaixo de 100 UI/mL devem permanecer na mesma terapia durante todo o tratamento do estudo.
      • Participantes positivos para anti-Hepatite B Core (HBc), negativos para HbsAg e negativos ou positivos para anti-HBs, e com carga viral de HBV abaixo de 100 UI/mL, não necessitam de profilaxia antiviral para HBV
18. Sabe-se que tem tuberculose ativa (TB, Bacillus tuberculosis).

19. Avaliações diagnósticas:

    • Os participantes com relação proteína creatinina na urina (UPCR) >1 ou proteinúria >-2+ (>=100 mg/dL) no exame de urina/teste de vareta reagente serão submetidos à coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa da proteinúria. Participantes com proteína na urina >=1 g/24 horas não serão elegíveis.
    • Prolongamento do intervalo QTc para > 480 milissegundos (ms). O investigador pode usar a média de 3 triplicatas se a triagem de QTc > 450 ms. A reavaliação é permitida após a descontinuação de qualquer medicamento conhecido por prolongar o intervalo QTc. OBSERVAÇÃO: Se o QTcF for prolongado para >480 ms na presença de um marcapasso, o participante não será excluído se for considerado de baixo risco para arritmias ventriculares pelo investigador.
    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) abaixo da faixa normal institucional (ou laboratorial local), conforme determinado por varredura de aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).

20. Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque lenvatinibe mais pembrolizumabe são produtos com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos.

    • Uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) deve ter um teste de gravidez altamente sensível negativo (urina ou soro) dentro de 14 dias após a primeira dose da intervenção do estudo.
    • Se um teste de urina não puder ser confirmado como negativo (por exemplo, um resultado positivo ou ambíguo), é necessário um teste de gravidez sérico. Nesses casos, a participante deve ser excluída da participação se o resultado sorológico da gravidez for positivo.
21. As mulheres que estão amamentando são excluídas do estudo porque existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com lenvatinibe mais pembrolizumabe (a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com lenvatinibe mais pembrolizumabe).
22. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial (incluindo anormalidades eletrolíticas que não foram corrigidas, por exemplo, potássio, cálcio, magnésio) que possam confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante para o total duração do estudo, ou não é do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável.

23. Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo.

    Listados abaixo estão as terapias ou vacinas concomitantes específicas que são proibidas durante o estudo (exceções observadas):

24. Atualmente participando ou participou de um teste de um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental.

25. Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas ou 5 vezes o tempo de meia-vida, o que for menor antes do início do tratamento do estudo.

    Os participantes devem ter se recuperado de todos os eventos adversos (AE) devido a terapias anteriores para <= Grau 1 (exceto para alopecia) ou linha de base, e <= Grau 2 para neuropatia.

    • É permitida a administração concomitante de terapia hormonal para câncer de mama e análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) para câncer de próstata.
    • Análogos de somatostatina concomitantes para tumores neuroendócrinos funcionais são permitidos de acordo com o padrão de tratamento, assumindo uma dose estável por pelo menos dois meses e a doença progressiva foi documentada nessa dose.
    • Nota: Os participantes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar se tiverem passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.
26. Recebeu tratamento anterior com lenvatinibe ou qualquer anti-proteína de morte celular programada 1 (PD-1), anti-ligante de morte programada 1 (PD-L1) ou agente anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro estimulador ou receptor de células T co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137). O tratamento com outro Inibidor do Fator de Crescimento Endotelial Vascular (inibidor do VEGF_ (além do lenvatinibe) é permitido se pelo menos 6 meses se passaram desde a interrupção da terapia.
27. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação (até Grau <=1), não necessitar de corticosteroides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (<= 2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
28. Teve uma grande cirurgia dentro de 3 semanas antes da primeira dose das intervenções do estudo. Nota: A cicatrização adequada da ferida após cirurgia de grande porte deve ser avaliada clinicamente, independentemente do tempo decorrido para elegibilidade.
29. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
30. Pacientes que estão atualmente recebendo medicação com um risco conhecido de prolongamento do intervalo QT induzindo Torsades de Pointes (TdP) e o tratamento não pode ser descontinuado ou trocado por uma medicação diferente antes de iniciar o tratamento medicamentoso do estudo. Uma lista de drogas proibidas com risco conhecido de TdP é fornecida no Apêndice 6.
31. Modificadores de resposta biológica (por exemplo, fator estimulante de colônia de granulócitos) dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo. A terapia crônica com eritropoetina é permitida desde que nenhum ajuste de dose tenha sido feito dentro de 2 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo.
32. Recebeu uma vacina viva ou atenuada dentro de 30 dias do início planejado do tratamento do estudo (C1D1). Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas. Vacinas contra a doença de coronavírus de 2019 (COVID-19) também são permitidas.