Lenvatinib Plus Pembrolizumab i väldifferentierade G3 neuroendokrina tumörer

Inklusionskriterier:

1. Deltagare måste ha lokalt avancerat eller ooperbart histologiskt eller cytologiskt bekräftat WD G3 NET.

   • bukspottkörteln primär.
   • andra primära ställen: gastrointestinala ställen, okänt primärt ställe, neuroendokrint lungkarcinom med karcinoid morfologi eller andra icke-pankreatiska primära ställen med väldifferentierad (WD) morfologi och Ki67 > 20 %.
   • WD G3 NET som inträffar de novo eller i inställningen för betygsutveckling tillåten (förutsatt att WD G3 NET tros vara den dominerande histologin vid tidpunkten för registreringen).
   • Tumörer med tvetydig histologi och/eller Ki67 >/=55 % måste granskas på den deltagande platsen för att bekräfta att de inte är dåligt differentierade. Tumörer med bekräftad tvetydig histologi kommer att anses vara kvalificerade.

2. Minst 1 mätbar målskada enligt RECIST 1.1, inklusive följande kriterier.

   • icke-nodal lesion som mäter >=1,0 cm i den längsta diametern.
   • lymfkörtelskada (LN) som mäter >=1,5 cm i den korta axeln.
   • lesionen är lämplig för upprepad mätning med datortomografi (CT) / magnetisk resonanstomografi (MRT) (CT/MRI).
   • lesionen är inte <1,5 cm och det enda mätbara stället som är tillgängligt för biopsi före behandling.
   • lesioner som tidigare behandlats med strålning eller annan lokoregional terapi anses mätbara om progression har påvisats i sådana lesioner.
   • i inställningen av gradprogression bör alla försök göras för att välja mätbara målskador som anses representera G3-sjukdom (baserat på biopsiresultat, tumörtillväxthastighet eller andra egenskaper).

3. University of California, San Francisco (UCSF) deltagare är endast berättigade till hyperpolariserad 13C (C13 HP) MRI

   • Minst två mätbara lesioner som är >=1,0 cm i diameter, minst en tillgänglig för perkutan kärnnålsbiopsi och en (helst separat från biopsistället) mottaglig för metabolisk MRI.
   • Inga kontraindikationer för MRT.
   • Ingen tidigare lokal terapi mot målskadorna - såvida inte en tydlig progression i lesionerna/lesionerna.
4. Röntgenbevis på progressiv sjukdom inom 6 månader (krävs om inte >50 % leverpåverkan och/eller Ki67 > 30 %).
5. Progression på minst en tidigare behandlingslinje om Ki67 < 30 %.
6. Ålder >=18 år (Inga doserings- eller biverkningsdata finns för närvarande tillgängliga för användning av lenvatinib plus pembrolizumab hos patienter <18 år, barn är uteslutna från denna studie men kommer att vara kvalificerade för framtida pediatriska prövningar).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus <= 1.

8. Ha adekvat organfunktion enligt definitionen nedan (prover måste tas inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas):

   • Tillräcklig benmärgsfunktion:
   • Absolut antal neutrofiler >=1 500/mikroliter (mcL)
   • Blodplättar >=100 000/mcL
   • Hemoglobin >=1 500/mcL
   • Hemoglobin >=9,0 g/dL eller >=5,6 mmol/L.
   • Tillräcklig leverfunktion,
   • Totalt bilirubin <=1,5 X institutionell övre normalgräns, såvida den inte är förhöjd på grund av Gilberts syndrom och direkt bilirubin ligger inom normala gränser.
   • Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyrodruvtransaminas (SGPT) <=2,5 X institutionell övre normalgräns (ULN) (<=5 × ULN för deltagare med levermetastaser).
   • Tillräcklig njurfunktion,
   • Kreatinin <= 1,5 x institutionell övre gräns för normal ELLER
   • Kreatininclearance >=30 ml/min för deltagare med kreatininnivåer >1,5 × institutionell ULN,
   • Urinprotein-till-kreatininförhållande (UPCR) <1 (såvida inte urinprotein <1 g/24 timmar) ELLER
   • Urinproteinsticka <= 1+(om inte urinprotein <1 g/24 timmar).
   • Koagulation: Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) eller partiell tromboplastintid (PTT) <=1,5 × ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling (och PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska intervallet av det avsedda intervallet användning av antikoagulantia).
9. Deltagare (eller juridiskt godtagbar representant) måste ha förmågan att förstå ett skriftligt informerat samtycke och vilja att underteckna det.
10. Tillräckligt kontrollerat blodtryck (BP) med eller utan blodtryckssänkande läkemedel, definierat som BP <140/90 (OBS: BP bör kontrolleras utan förändring av läkemedel inom en vecka efter dag 1 cykel 1).
11. Individer med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning.
12. Måste ha en förväntad livslängd på mer än 3 månader, som bestämts av utredaren.

13. Steg 1 (om de genomgår C13 HP MRI) och Steg 2: Patienterna måste gå med på att ta en biopsi av den primära tumören eller metastaserad vävnad vid baslinjen, och det måste finnas en lesion som kan biopsieras med acceptabel klinisk risk (enligt utredarens bedömning ).

    • Patienter med misslyckade baslinjebiopsier kan genomgå ytterligare ett biopsiförsök (på samma eller en annan plats, bestämt av utredaren).
    • För patienter med ett intakt primärt och inget metastaserande ställe som säkert kan biopsieras, är en biopsi av den primära acceptabel, men måste godkännas av huvudprövaren.

    • Baslinjetumörbiopsi kan utelämnas om tumören är otillgänglig och/eller en biopsi tros innebära hög procedurrisk på grund av lokalisering eller andra faktorer:

      ••Om deltagarna endast har 1 mätbar lesion per RECIST 1.1, ska biopsiprovet tas från en icke-målskada (eller arkivvävnad ska användas).

    • Om färsk tumörvävnad inte kan samlas in, kan den övergripande studien (den ledande platsen) huvudutredaren godkänna användningen av arkivvävnad. Användningen av arkivvävnad i stället för en ny tumörbiopsi kommer att utvärderas från fall till fall och måste godkännas av den övergripande studien (lead-site) PI.

      ••Formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) vävnadsblock är att föredra framför objektglas. Nyligen erhållna biopsier föredras framför arkiverad vävnad.

    • Steg 1-patienter som inte genomgår C13 HP MRT kan utelämna biopsi vid baslinjen. ••Användning av arkiverad vävnad uppmuntras om den är tillgänglig.

14. Manliga deltagare är berättigade att delta om de samtycker till följande från och med den första dosen av studieterapin till och med 7 dagar efter den sista dosen av lenvatinib (och avstår från att donera spermier under denna period). (Observera att 30 dagar efter att lenvatinib stoppats, om deltagaren endast tar pembrolizumab, behövs inga manliga preventivmedel.)

    • Avhålla sig från heterosexuellt samlag som sin föredragna och vanliga livsstil (avhålla sig på lång sikt och ihållande) och samtycka till att förbli abstinent ELLER Måste samtycka till att använda preventivmedel (se bilaga 5) om det inte bekräftas att det är azoospermiskt (vasektomiserat eller sekundärt till medicinsk orsak) ) enligt nedan:
    • Gå överens om att använda en manlig kondom plus partneranvändning av en extra preventivmetod när du har penis-vaginalt samlag med en WOCBP som för närvarande inte är gravid. Notera: Män med en gravid eller ammande partner måste gå med på att förbli avhållsamma från penis-vaginalt samlag eller använda en manlig kondom under varje episod av penis-vaginal penetration.
    • Observera att 7 dagar efter att lenvatinib stoppats, om deltagaren endast tar pembrolizumab, behövs inga manliga preventivmedel.

15. Kvinnliga deltagare är berättigade om de inte är gravida eller ammar, och minst ett av följande villkor gäller under interventionsperioden och i minst 120 dagar efter pembrolizumab eller 30 dagar efter lenvatinib, beroende på vilket som inträffar senast:

    • Inte vara en kvinna i fertil ålder (WOCBP), t.ex. postmenopausal (ingen mens på > 1 år) eller permanent steriliserad.
    • Är en WOCBP och använder en preventivmetod som är mycket effektiv (med en felfrekvens på <1 % per år), med lågt användarberoende.
    • Avhålla sig från heterosexuellt samlag som sin föredragna och vanliga livsstil (avhålla sig på lång sikt och ihållande) OBS: Utredaren bör utvärdera risken för misslyckande med preventivmetoden (d.v.s. bristande efterlevnad, nyligen påbörjad) i förhållande till den första dosen av studieintervention .

Exklusions kriterier:

1. Har dåligt differentierat neuroendokrint karcinom (t.ex. småcelligt NEC, storcelligt NEC, Merkelcellscancer, prostata neuroendokrint karcinom) eller WD Grade 1 eller 2 NET (utan bevis för G3 NET).
2. Okontrollerat blodtryck (BP) (Systoliskt BP >=140 mmHg eller diastoliskt BP >=90 mmHg) trots en optimerad behandlingsregim med antihypertensiv medicin.
3. Betydande gastrointestinal malabsorption eller något annat tillstånd som kan påverka absorptionen av lenvatinib.
4. Har redan existerande >= grad 3 (G3) gastrointestinala eller icke-gastrointestinala fistel.
5. Har kliniskt signifikant hjärt-kärlsjukdom inom 12 månader från den första dosen av studieintervention, inklusive New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt, instabil angina, hjärtinfarkt, cerebral vaskulär olycka eller hjärtarytmi associerad med hemodynamisk instabilitet. Obs: Medicinskt kontrollerad arytmi skulle vara tillåten

6. Röntgenbevis på större blodkärlsomslutning/invasion/infiltration (t.ex. halspulsådern) eller intratumoral kavitation. Graden av tumörinvasion/infiltration av större blodkärl bör övervägas på grund av den potentiella risken för allvarliga blödningar i samband med tumörkrympning/nekros efter behandling med lenvatinib.

   *Portalven eller inferior vena cava inblandning av tumör är tillåten enligt utredarens bedömning (och skiljer sig från invasion genom kärlväggen).

7. Aktiv hemoptys eller tumörblödning (ljusrött blod på minst 0,5 teskedar) inom 3 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
8. Överkänslighet (>=G3) eller känd intolerans mot lenvatinib eller pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen.
9. Allvarligt icke-läkande sår, sår eller benfraktur.
10. Blödning eller trombotiska störningar eller deltagare med risk för svår blödning.
11. Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

12. Kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit.

    • Individer med nya eller progressiva asymtomatiska små (<1 cm) hjärnmetastaser är berättigade om den behandlande läkaren fastställer att omedelbar CNS-specifik behandling inte krävs och sannolikt inte kommer att krävas under den första behandlingscykeln.
    • Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser (t.ex. strålbehandling av hela hjärnan, kirurgi eller strålkirurgi) kan delta förutsatt att de är radiologiskt stabila (d.v.s. utan tecken på progression genom bildbehandling) i minst 4 veckor genom upprepad bildbehandling (observera att den upprepade avbildningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 14 dagar före den första dosen av studieintervention.

13. Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel).

    *Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.

14. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit.
15. Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
16. Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV). Inget hiv-test krävs såvida det inte är på uppdrag av en lokal hälsomyndighet.

17. Har en känd historia av hepatit B (definierad som hepatit B ytantigen (HBsAg) reaktiv) eller känd aktivt hepatit C virus (HCV) (definierad som HCV RNA [kvalitativ] detekteras) infektion. Obs: Inga tester för hepatit B (HBV) och hepatit C krävs såvida det inte är på uppdrag av en lokal hälsomyndighet.

    • Deltagare med kontrollerad hepatit C är berättigade (ingen detekterbar HCV RNA kvalitativ) förutsatt att antiviral behandling avslutats minst 4 veckor före inskrivningen.

    • Deltagare med kontrollerad HBV är berättigade om de uppfyller följande kriterier:

      • Antiviral behandling för HBV måste ges i minst 4 veckor och HBV-virusmängden måste vara mindre än 500 IE/ml före den första dosen av studieläkemedlet. Deltagare på aktiv HBV-behandling med virusmängder under 100 IE/ml bör stanna på samma terapi under hela studiebehandlingen.
      • Deltagare som är positiva för anti-hepatit B Core (HBc), negativa för HbsAg och negativa eller positiva för anti-HBs, och som har en HBV-virusmängd under 100 IE/mL, behöver inte HBV antiviral profylax
18. Är känd för att ha aktiv tuberkulos (TB, Bacillus tuberculosis).

19. Diagnostiska bedömningar:

    • Deltagare med urinproteinkreatininkvot (UPCR) >1 eller proteinuri >-2+ (>=100 mg/dL) på urinanalys/urinstickstest kommer att genomgå 24-timmars urininsamling för kvantitativ bedömning av proteinuri. Deltagare med urinprotein >=1 g/24 timmar kommer inte att vara berättigade.
    • Förlängning av QTc-intervall till > 480 millisekunder (ms). Utredaren kan använda genomsnittet av 3 triplikat om screening QTc > 450 ms. Omscreening är tillåten efter utsättning av alla läkemedel som är kända för att förlänga QTc. OBS: Om QTcF förlängs till >480 ms i närvaro av en pacemaker, kommer deltagaren inte att uteslutas om deltagaren anses ha låg risk för ventrikulära arytmier av utredaren.
    • Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) under institutionellt (eller lokalt laboratorie) normalområde, bestämt genom multigated acquisition scan (MUGA) eller ekokardiogram (ECHO).

20. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom lenvatinib plus pembrolizumab är produkter med potential för teratogena eller abortframkallande effekter.

    • En kvinna i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt högkänsligt graviditetstest (urin eller serum) inom 14 dagar efter den första dosen av studieinterventionen.
    • Om ett urintest inte kan bekräftas som negativt (t.ex. ett positivt eller ett tvetydigt resultat), krävs ett serumgraviditetstest. I sådana fall måste deltagaren uteslutas från deltagande om serumgraviditetsresultatet är positivt.
21. Kvinnor som ammar exkluderas från studien eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med lenvatinib plus pembrolizumab (amning bör avbrytas om mamman behandlas med lenvatinib plus pembrolizumab).
22. Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelser (inklusive elektrolytavvikelser som inte har korrigerats, t.ex. kalium, kalcium, magnesium) som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens deltagande till fullo. varaktigheten av studien, eller inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.

23. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med studiens krav.

    Nedan listas specifika samtidiga terapier eller vaccinationer som är förbjudna under studien (undantag noteras):

24. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en prövning av en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av prövningsbehandlingen.

25. Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 4 veckor eller 5 gånger halveringstiden, beroende på vilket som är kortast innan studiebehandlingen startar.

    Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar (AE) på grund av tidigare terapier till <=Grad 1 (förutom alopeci) eller baslinje, och <=Grad 2 för neuropati.

    • Samtidig administrering av hormonbehandling för bröstcancer och analoger med luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) för prostatacancer tillåts.
    • Samtidiga somatostatinanaloger för funktionella neuroendokrina tumörer är tillåtna enligt standardvård under antagande av en stabil dos i minst två månader och progressiv sjukdom har dokumenterats för den dosen.
    • Obs: Deltagare som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie kan delta om det har gått 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet.
26. Har tidigare fått behandling med lenvatinib, eller något anti-programmerat celldödsprotein 1 (PD-1), anti-programmerat dödsligand 1 (PD-L1), eller anti-PD-L2 medel eller med ett medel riktat mot ett annat stimulerande medel eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX 40, CD137). Behandling med en annan vaskulär endoteltillväxtfaktorinhibitor (VEGF-hämmare_ (förutom lenvatinib) är tillåten om minst 6 månader har förflutit sedan behandlingen avbröts.
27. Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter (till grad <=1), inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1-veckors tvättning är tillåten för palliativ strålning (<=2 veckors strålbehandling) för icke-CNS-sjukdom.
28. Har genomgått en större operation inom 3 veckor före den första dosen av studieinterventioner. Obs: Adekvat sårläkning efter större operation måste bedömas kliniskt, oberoende av tid som förflutit för kvalificering.
29. Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.
30. Patienter som för närvarande får medicin med en känd risk att förlänga QT-intervallet som inducerar Torsades de Pointes (TdP) och behandlingen kan varken avbrytas eller bytas till en annan medicin innan studieläkemedelsbehandling påbörjas. En lista över förbjudna läkemedel med känd risk för TdP finns i bilaga 6.
31. Biologiska svarsmodifierare (t.ex. granulocytkolonistimulerande faktor) inom 4 veckor före studiestart. Kronisk erytropoietinbehandling är tillåten förutsatt att inga dosjusteringar gjordes inom 2 månader före den första dosen av studieläkemedlet.
32. Fick ett levande eller försvagat vaccin inom 30 dagar efter den planerade starten av studiebehandlingen (C1D1). Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna. Vaccinationer mot Coronaviruset 2019 (COVID-19) är också tillåtna.