잘 분화된 G3 신경내분비 종양에서 렌바티닙 + 펨브롤리주맙

포함 기준:

1. 참가자는 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 WD G3 NET이 국소적으로 진행되었거나 절제 불가능해야 합니다.

   • 췌장 일차.
   • 기타 원발 부위: 위장관 부위, 알려지지 않은 원발 부위, 카르시노이드 형태를 갖는 폐 신경내분비 암종, 또는 잘 분화된(WD) 형태 및 Ki67 > 20%를 갖는 기타 비-췌장 원발 부위.
   • WD G3 NET이 새로 발생하거나 학년이 올라가는 설정에서 허용됨(단, WD G3 NET이 등록 당시 지배적인 조직학으로 간주됨).
   • 모호한 조직학 및/또는 Ki67 >/=55%가 있는 종양은 제대로 분화되지 않았는지 확인하기 위해 참여 사이트에서 검토해야 합니다. 모호한 조직학이 확인된 종양은 적합한 것으로 간주됩니다.

2. 다음 기준을 포함하여 RECIST 1.1에 따라 최소 1개의 측정 가능한 표적 병변.

   • 가장 긴 직경에서 >=1.0 cm를 측정하는 비결절성 병변.
   • 단축에서 >=1.5cm로 측정되는 림프절(LN) 병변.
   • 병변은 컴퓨터 단층 촬영(CT)/자기 공명 영상(MRI)(CT/MRI)을 사용한 반복 측정에 적합합니다.
   • 병변은 1.5cm 미만이 아니며 전처리 생검에 사용할 수 있는 유일한 측정 가능한 부위입니다.
   • 이전에 방사선 또는 기타 국소 치료로 치료한 병변은 그러한 병변에서 진행이 입증된 경우 측정 가능한 것으로 간주됩니다.
   • 등급 진행 설정에서 G3 질환을 나타내는 것으로 생각되는 측정 가능한 표적 병변을 선택하기 위해 모든 시도를 해야 합니다(생검 결과, 종양 성장 속도 또는 기타 특징을 기반으로 함).

3. UCSF(University of California, San Francisco) 참가자는 Hyperpolarized 13C(C13 HP) MRI에 한해 자격이 있습니다.

   • >=1.0인 최소 2개의 측정 가능한 병변 직경 cm, 경피 코어 바늘 생검에 접근 가능한 최소 하나 및 대사 MRI에 적합한 하나(이상적으로는 생검 부위와 분리됨).
   • MRI에 대한 금기 사항이 없습니다.
   • 병변(들)에서 명확한 진행이 없는 한 표적 병변(들)에 대한 사전 국소 요법이 없습니다.
4. 6개월 이내 진행성 질환의 방사선학적 증거(>50% 간 침범 및/또는 Ki67 > 30%가 아닌 한 필수).
5. Ki67 < 30%인 경우 적어도 하나의 이전 치료 라인에서 진행.
6. 연령 >=18세(현재 18세 미만 환자에서 렌바티닙과 펨브롤리주맙의 사용에 대한 투여량 또는 부작용 데이터가 없습니다. 어린이는 이 연구에서 제외되지만 향후 소아 시험에 참여할 수 있습니다.)
7. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태 <= 1.

8. 아래에 정의된 바와 같이 적절한 장기 기능이 있어야 합니다(검체는 연구 치료 시작 전 14일 이내에 수집해야 함).

   • 적절한 골수 기능:
   • 절대 호중구 수 >=1,500/마이크로리터(mcL)
   • 혈소판 >=100,000/mcL
   • 헤모글로빈 >=1,500/mcL
   • 헤모글로빈 >=9.0g/dL 또는 >=5.6mmol/L.
   • 적절한 간 기능,
   • 총 빌리루빈 <=1.5 X 제도적 정상 상한치, 길버트 증후군으로 인해 상승된 경우 및 직접 빌리루빈이 정상 범위 내에 있지 않는 한.
   • 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)(혈청 글루탐산-옥살로아세트산 전이효소(SGOT) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT) 간 전이).
   • 적절한 신장 기능,
   • 크레아티닌 <= 1.5 x 제도적 정상 상한 OR
   • 크레아티닌 수준이 >1.5 × 기관 ULN인 참여자의 경우 크레아티닌 청소율 >=30 mL/min,
   • 소변 단백질 대 크레아티닌 비율(UPCR) <1(소변 단백질 <1g/24시간이 아닌 경우) 또는
   • 소변 단백질 딥스틱 <= 1+(소변 단백질 <1g/24시간이 아닌 경우).
   • 응고: 국제 표준화 비율(INR) 또는 프로트롬빈 시간(PT) 참가자가 항응고제 요법을 받고 있지 않는 한(및 PT 또는 aPTT가 의도된 치료 범위 내에 있지 않는 한) 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) <=1.5 × ULN 항응고제 사용).
9. 참가자(또는 법적으로 허용되는 대리인)는 서면 동의서를 이해할 수 있는 능력과 서명할 의사가 있어야 합니다.
10. BP <140/90으로 정의되는 항고혈압 약물 유무에 관계없이 적절하게 조절된 혈압(BP)(참고: BP는 1주기 1일의 1주 이내에 약물 변경 없이 조절되어야 함).
11. 자연경과 또는 치료가 연구 요법의 안전성 또는 효능 평가를 방해할 가능성이 없는 이전 또는 동시 악성 종양이 있는 개인은 이 시험에 적합합니다.
12. 조사관이 결정한 기대 수명이 3개월 이상이어야 합니다.

13. 1단계(C13 HP MRI를 받는 경우) 및 2단계: 환자는 기준선에서 원발성 종양 또는 전이성 조직의 생검을 받는 데 동의해야 하며 허용 가능한 임상 위험으로 생검할 수 있는 병변이 있어야 합니다(조사관이 판단함). ).

    • 베이스라인 생검에 실패한 환자는 추가 생검 시도를 받을 수 있습니다(동일한 부위 또는 다른 부위에서, 조사자가 결정함).
    • 원발 부위가 온전하고 안전하게 생검할 수 있는 전이 부위가 없는 환자의 경우, 일차 생검이 허용되지만 주임 시험자의 승인을 받아야 합니다.

    • 기준선 종양 생검은 종양에 접근할 수 없거나 생검이 위치 또는 기타 요인으로 인해 절차상 위험이 높은 것으로 생각되는 경우 생략될 수 있습니다.

      ••참가자가 RECIST 1.1당 측정 가능한 병변이 1개뿐인 경우 비표적 병변에서 생검 표본을 채취해야 합니다(또는 보관 조직을 사용해야 함).

    • 신선한 종양 조직을 수집할 수 없는 경우 전체 연구(리드 사이트) 주임 조사자는 보관 조직의 사용을 승인할 수 있습니다. 새로운 종양 생검 대신 보관 조직을 사용하는 것은 사례별로 평가되며 전체 연구(리드 사이트) PI의 승인을 받아야 합니다.

      ••Formalin-fixed, paraffin-embedded(FFPE) 조직 블록이 슬라이드보다 선호됩니다. 새로 얻은 생검은 보관된 조직보다 선호됩니다.

    • C13 HP MRI를 진행하지 않는 1기 환자는 기준선 생검을 생략할 수 있습니다. ••접근 가능한 경우 보관된 조직의 사용을 권장합니다.

14. 남성 참가자는 연구 요법의 첫 번째 투여부터 시작하여 마지막 렌바티닙 투여 후 7일까지(그리고 이 기간 동안 정자 기증을 자제) 다음 사항에 동의하는 경우 참여 자격이 있습니다. (참가자가 펨브롤리주맙만 복용하는 경우 렌바티닙 중단 후 30일이 지나면 남성 피임 조치가 필요하지 않습니다.)

    • 선호하는 일반적인 생활 방식으로 이성애 성교를 금하고(장기적이고 지속적으로 금욕) 금욕 상태를 유지하는 데 동의하거나 무정자증(정관 절제 또는 의학적 원인에 의한 이차적 원인으로 확인되지 않는 한) 피임 사용에 동의해야 합니다(부록 5 참조). ) 아래에 자세히 설명되어 있습니다.
    • 현재 임신하지 않은 WOCBP와 음경-질 성교를 할 때 남성 콘돔과 파트너의 추가 피임 방법 사용에 동의합니다. 참고: 임신 중이거나 모유 수유 중인 파트너가 있는 남성은 음경-질 삽입을 할 때마다 음경-질 성교를 금하거나 남성용 콘돔을 사용하는 데 동의해야 합니다.
    • 참가자가 펨브롤리주맙만 복용하는 경우 렌바티닙 중단 7일 후 남성 피임 조치가 필요하지 않습니다.

15. 여성 참가자는 임신 중이거나 모유 수유 중이 아니며 개입 기간 동안 그리고 펨브롤리주맙 후 최소 120일 또는 렌바티닙 후 30일 중 마지막 기간 동안 다음 조건 중 하나 이상이 적용됩니다.

    • 가임 여성(WOCBP)이 아니어야 합니다(예: 폐경 후(> 1년 동안 월경 없음) 또는 영구 불임).
    • WOCBP이며 사용자 의존도가 낮고 매우 효과적인 피임법(연간 실패율 1% 미만)을 사용합니다.
    • 선호하는 일반적인 생활 방식으로 이성애를 금함(장기적이고 지속적으로 금함) 참고: 연구자는 연구 개입의 첫 번째 용량과 관련하여 피임 방법 실패(즉, 비순응, 최근에 시작함)의 가능성을 평가해야 합니다. .

제외 기준:

1. 잘 분화되지 않은 신경내분비 암종(예: 소세포 NEC, 대세포 NEC, 메르켈 세포 암종, 전립선 신경내분비 암종) 또는 WD 등급 1 또는 2(G3 NET의 증거 없음)가 있습니다.
2. 항고혈압 약물의 최적화된 요법에도 불구하고 조절되지 않는 혈압(BP)(수축기 혈압 >=140mmHg 또는 확장기 혈압 >=90mmHg).
3. 상당한 위장 흡수 장애 또는 렌바티닙의 흡수에 영향을 미칠 수 있는 기타 상태.
4. 기존 >= 3등급(G3) 위장관 누공 또는 비위장관 누공이 있습니다.
5. New York Heart Association(NYHA) Class III 또는 IV 울혈성 심부전, 불안정 협심증, 심근 경색, 뇌혈관 사고 또는 혈역학 불안정과 관련된 심장 부정맥을 포함하여 연구 개입의 첫 번째 투여로부터 12개월 이내에 임상적으로 유의한 심혈관 질환이 있습니다. 참고: 의학적으로 조절되는 부정맥은 허용됩니다.

6. 주요 혈관 둘러싸기/침입/침투(예: 경동맥) 또는 종양 내 캐비테이션의 방사선학적 증거. 렌바티닙 치료 후 종양 수축/괴사와 관련된 심각한 출혈의 잠재적 위험 때문에 주요 혈관의 종양 침윤/침윤 정도를 고려해야 합니다.

   *종양에 의한 문맥 또는 하대정맥 침범은 조사자의 재량에 따라 허용됩니다(혈관 벽을 통한 침습과 구별됨).

7. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 3주 이내에 활성 객혈 또는 종양 출혈(적어도 0.5 티스푼의 밝은 적혈구).
8. 과민증(>=G3) 또는 렌바티닙, 펨브롤리주맙 또는 그 부형제에 대한 불내성.
9. 심각한 치유되지 않는 상처, 궤양 또는 골절.
10. 출혈 또는 혈전 장애 또는 심각한 출혈 위험이 있는 참여자.
11. 면역결핍 진단을 받았거나 연구 약물의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 만성 전신 스테로이드 요법(프레드니손 등가물을 매일 10mg 초과 투여) 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있는 환자.

12. 알려진 활동성 중추신경계(CNS) 전이 및/또는 암성 수막염.

    • 신규 또는 진행성 무증상 소(<1cm) 뇌 전이가 있는 개인은 담당 의사가 즉각적인 CNS 특정 치료가 필요하지 않으며 치료의 첫 번째 주기 동안 필요할 가능성이 없다고 판단하는 경우 자격이 있습니다.
    • 이전에 치료받은 뇌 전이(예: 전뇌 방사선 요법, 수술 또는 방사선 수술)가 있는 참가자는 반복 영상 촬영(반복 영상 촬영에 연구 스크리닝 중에 수행되어야 함), 임상적으로 안정적이고 연구 개입의 첫 번째 투여 전 최소 14일 동안 스테로이드 치료가 필요하지 않습니다.

13. 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있습니다.

    *대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않으며 허용됩니다.

14. 스테로이드가 필요한 (비감염성) 폐렴 병력이 있거나 현재 폐렴이 있는 경우.
15. 전신 요법이 필요한 활동성 감염이 있습니다.
16. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 알려진 병력이 있습니다. 지역 보건 당국에서 지시하지 않는 한 HIV 검사는 필요하지 않습니다.

17. B형 간염(B형 간염 표면 항원(HBsAg) 반응성으로 정의됨) 또는 알려진 활동성 C형 간염 바이러스(HCV)(HCV RNA[질적]가 검출됨으로 정의됨) 감염의 알려진 병력이 있습니다. 참고: 지역 보건 당국에서 지시하지 않는 한 B형 간염(HBV) 및 C형 간염에 대한 검사는 필요하지 않습니다.

    • 통제된 C형 간염이 있는 참여자는 등록 최소 4주 전에 항바이러스 요법을 완료한 경우 자격이 있습니다(검출할 수 없는 HCV RNA 정성적).

    • 통제된 HBV를 가진 참가자는 다음 기준을 충족하는 경우 자격이 있습니다.

      • HBV에 대한 항바이러스 요법은 최소 4주 동안 제공되어야 하며 HBV 바이러스 수치는 연구 약물의 첫 번째 투여 전에 500 IU/mL 미만이어야 합니다. 바이러스 부하가 100 IU/mL 미만인 활성 HBV 요법을 받는 참가자는 연구 치료 기간 동안 동일한 요법을 유지해야 합니다.
      • 항-B형 간염 코어(HBc) 양성, HbsAg 음성, 항-HB 음성 또는 양성이고 HBV 바이러스 수치가 100 IU/mL 미만인 참여자는 HBV 항바이러스 예방이 필요하지 않습니다.
18. 활동성 결핵(TB, Bacillus tuberculosis)이 있는 것으로 알려져 있습니다.

19. 진단 평가:

    • 요검사/요 딥스틱 검사에서 요단백 크레아티닌 비율(UPCR) >1 또는 단백뇨 >-2+(>=100 mg/dL)를 가진 참가자는 단백뇨의 정량적 평가를 위해 24시간 소변 수집을 받게 됩니다. 소변 단백질이 >=1g/24시간인 참가자는 자격이 없습니다.
    • QTc 간격을 > 480밀리초(ms)로 연장합니다. 조사자는 QTc > 450ms를 스크리닝하는 경우 3회의 평균을 사용할 수 있습니다. QTc를 연장하는 것으로 알려진 약물을 중단한 후 재선별이 허용됩니다. 참고: QTcF가 심박 조율기가 있는 상태에서 >480ms로 연장되는 경우 참가자가 조사관에 의해 심실 부정맥의 위험이 낮은 것으로 간주되는 경우 참가자가 제외되지 않습니다.
    • 다중 게이트 획득 스캔(MUGA) 또는 심초음파(ECHO)에 의해 결정된 기관(또는 지역 실험실) 정상 범위 미만의 좌심실 박출률(LVEF).

20. 렌바티닙 + 펨브롤리주맙은 기형 유발 또는 낙태 효과의 가능성이 있는 제품이기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외되었습니다.

    • 임신 가능성이 있는 여성(WOCBP)은 연구 개입의 첫 번째 투여 후 14일 이내에 매우 민감한 임신 검사(소변 또는 혈청)가 음성이어야 합니다.
    • 소변 검사에서 음성으로 확인할 수 없는 경우(예: 양성 또는 모호한 결과) 혈청 임신 검사가 필요합니다. 이 경우 혈청 임신 결과가 양성이면 참가자를 참여에서 제외해야 합니다.
21. 모유 수유 중인 여성은 모체를 렌바티닙과 펨브롤리주맙으로 치료한 경우(모가 렌바티닙과 펨브롤리주맙으로 치료받은 경우 모유 수유를 중단해야 함) 이차적으로 수유 중인 영아에서 부작용에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험이 있기 때문에 연구에서 제외되었습니다.
22. 연구 결과를 혼란스럽게 하거나 참가자의 완전한 참여를 방해할 수 있는 상태, 요법 또는 검사실 이상(교정되지 않은 전해질 이상 포함, 예: 칼륨, 칼슘, 마그네슘)의 병력 또는 현재 증거가 있음 치료하는 연구자의 의견에 따라 참여하는 것이 참가자에게 최선의 이익이 되지 않습니다.

23. 연구의 요구 사항에 협조하는 데 방해가 되는 알려진 정신과적 또는 약물 남용 장애가 있습니다.

    연구 중에 금지된 특정 병용 요법 또는 백신 접종이 아래에 나열되어 있습니다(예외 표시됨).

24. 시험 치료의 첫 번째 투여 전 4주 이내에 조사 장치의 시험에 현재 참여 중이거나 참여한 적이 있습니다.

25. 연구 치료 시작 전 4주 또는 반감기의 5배 중 더 짧은 기간 내에 시험용 제제를 포함하는 전신 항암 요법을 받은 적이 있습니다.

    참여자는 이전 치료로 인한 모든 부작용(AE)에서 <=등급 1(탈모증 제외) 또는 기준선 및 <=신경병증의 경우 등급 2로 회복되어야 합니다.

    • 유방암에 대한 호르몬 요법과 전립선암에 대한 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 유사체의 병용 투여가 허용됩니다.
    • 기능적 신경내분비 종양에 대한 병용 소마토스타틴 유사체는 최소 2개월 동안 안정적인 용량을 가정하고 해당 용량에서 진행성 질환이 문서화되었다는 가정 하에 치료 표준에 따라 허용됩니다.
    • 참고: 조사 연구의 후속 단계에 들어간 참가자는 이전 조사 에이전트의 마지막 투여 후 4주가 지난 경우 참여할 수 있습니다.
26. 이전에 렌바티닙 또는 PD-1(항 프로그램된 세포 사멸 단백질 1), PD-L1(항 프로그램된 사멸 리간드 1) 또는 항 PD-L2 제제 또는 다른 자극제에 대한 제제로 치료를 받았습니다. 또는 공동 억제 T 세포 수용체(예: CTLA-4, OX 40, CD137). 다른 혈관 내피 성장 인자 억제제(VEGF 억제제_(렌바티닙 외)로의 치료는 치료 중단 후 최소 6개월이 경과한 경우 허용됩니다.
27. 연구 치료 시작 2주 이내에 이전에 방사선 요법을 받았음. 참가자는 모든 방사선 관련 독성(등급 <=1까지)에서 회복되었고 코르티코스테로이드가 필요하지 않으며 방사선 폐렴이 없어야 합니다. 비-CNS 질환에 대한 완화 방사선(<=2주 방사선 요법)의 경우 1주 세척이 허용됩니다.
28. 연구 개입의 첫 번째 투여 전 3주 이내에 대수술을 받았습니다. 참고: 대수술 후 적절한 상처 치유는 적격성을 위해 경과된 시간과 관계없이 임상적으로 평가되어야 합니다.
29. 동종 조직/고형 장기 이식을 받았습니다.
30. QT 간격을 연장하여 Torsade's de Pointes(TdP)를 유발할 위험이 있는 것으로 알려진 약물을 현재 받고 있는 환자는 연구 약물 치료를 시작하기 전에 치료를 중단하거나 다른 약물로 전환할 수 없습니다. TdP 위험이 알려진 금지 약물 목록은 부록 6에 나와 있습니다.
31. 연구 시작 전 4주 이내의 생물학적 반응 조절자(예: 과립구 콜로니 자극 인자). 만성 에리스로포이에틴 요법은 연구 약물의 첫 번째 투여 전 2개월 이내에 용량 조정이 이루어지지 않은 경우 허용됩니다.
32. 계획된 연구 치료 시작(C1D1)의 30일 이내에 생백신 또는 약독화 백신을 접종받았습니다. 생백신의 예에는 홍역, 볼거리, 풍진, 수두/대상포진(수두), 황열병, 광견병, Bacillus Calmette-Guérin(BCG) 및 장티푸스 백신이 포함되나 이에 국한되지 않습니다. 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 사멸 바이러스 백신이며 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신(예: FluMist®)은 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다. 2019년 코로나바이러스 질병(COVID-19) 백신 접종도 허용됩니다.