Lenvatinib plus Pembrolizumab bei gut differenzierten neuroendokrinen G3-Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Die Teilnehmer müssen ein lokal fortgeschrittenes oder inoperables histologisch oder zytologisch bestätigtes WD G3 NET haben.

   • Bauchspeicheldrüse primär.
   • andere primäre Lokalisationen: gastrointestinale Lokalisation, unbekannte primäre Lokalisation, neuroendokrines Lungenkarzinom mit karzinoider Morphologie oder andere primäre Lokalisationen außerhalb der Bauchspeicheldrüse mit gut differenzierter (WD) Morphologie und Ki67 > 20 %.
   • WD G3 NET, das de novo oder im Rahmen der zulässigen Klassenstufenprogression auftritt (vorausgesetzt, WD G3 NET wird zum Zeitpunkt der Einschreibung als die vorherrschende Histologie angesehen).
   • Tumore mit mehrdeutiger Histologie und/oder Ki67 >/=55 % müssen am teilnehmenden Zentrum überprüft werden, um zu bestätigen, dass sie nicht schlecht differenziert sind. Tumore mit bestätigter mehrdeutiger Histologie werden als förderfähig betrachtet.

2. Mindestens 1 messbare Zielläsion gemäß RECIST 1.1, einschließlich der folgenden Kriterien.

   • nicht nodale Läsion, die im längsten Durchmesser >= 1,0 cm misst.
   • Lymphknoten (LN) Läsion, die in der kurzen Achse >= 1,5 cm misst.
   • die Läsion ist für eine Wiederholungsmessung mittels Computertomographie (CT) / Magnetresonanztomographie (MRT) (CT/MRT) geeignet.
   • Die Läsion ist nicht kleiner als 1,5 cm und die einzige messbare Stelle, die für eine Biopsie vor der Behandlung zur Verfügung steht.
   • Läsionen, die zuvor mit Bestrahlung oder einer anderen lokoregionären Therapie behandelt wurden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen eine Progression nachgewiesen wurde.
   • Bei der Einstellung der Gradprogression sollte jeder Versuch unternommen werden, messbare Zielläsionen auszuwählen, von denen angenommen wird, dass sie eine G3-Erkrankung darstellen (basierend auf Biopsieergebnissen, Tumorwachstumsrate oder anderen Merkmalen).

3. Nur Teilnehmer der University of California, San Francisco (UCSF) – Berechtigung für hyperpolarisierte 13C (C13 HP) MRT

   • Mindestens zwei messbare Läsionen, die >=1,0 sind cm im Durchmesser, mindestens eine für eine perkutane Kernnadelbiopsie zugängliche und eine (idealerweise getrennt von der Biopsiestelle) für eine metabolische MRT zugängliche.
   • Keine Kontraindikationen für MRT.
   • Keine vorherige lokale Therapie der Zielläsion(en) – es sei denn, es liegt eine deutliche Progression der Läsionen vor.
4. Röntgenologischer Nachweis einer fortschreitenden Erkrankung innerhalb von 6 Monaten (erforderlich, es sei denn, > 50 % Leberbeteiligung und/oder Ki67 > 30 %).
5. Progression bei mindestens einer vorherigen Therapielinie, wenn Ki67 < 30 %.
6. Alter >=18 Jahre (Zur Anwendung von Lenvatinib plus Pembrolizumab bei Patienten unter 18 Jahren sind derzeit keine Daten zur Dosierung oder zu unerwünschten Ereignissen verfügbar. Kinder sind von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien infrage).
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1.

8. Eine angemessene Organfunktion wie unten definiert haben (Proben müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden):

   • Ausreichende Knochenmarkfunktion:
   • Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/Mikroliter (mcl)
   • Blutplättchen >= 100.000/μl
   • Hämoglobin >= 1.500/μl
   • Hämoglobin >=9,0 g/dl oder >=5,6 mmol/l.
   • Ausreichende Leberfunktion,
   • Gesamtbilirubin <=1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, sofern nicht aufgrund des Gilbert-Syndroms erhöht und direktes Bilirubin innerhalb der normalen Grenzen liegt.
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) <=2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (<=5 x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen).
   • Ausreichende Nierenfunktion,
   • Kreatinin <= 1,5 x institutionelle Obergrenze des normalen OR
   • Kreatinin-Clearance >=30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln >1,5 × institutioneller ULN,
   • Protein-zu-Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) < 1 (außer Urinprotein < 1 g/24 Stunden) ODER
   • Proteinteststreifen im Urin <= 1+ (außer Protein im Urin <1 g/24 Stunden).
   • Gerinnung: International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) <= 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie (und PT oder aPTT liegt innerhalb des beabsichtigten therapeutischen Bereichs). Anwendung von Antikoagulanzien).
9. Der Teilnehmer (oder rechtlich zulässige Vertreter) muss in der Lage sein, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen, und bereit sein, es zu unterzeichnen.
10. Angemessen kontrollierter Blutdruck (BP) mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente, definiert als BP <140/90 (HINWEIS: BP sollte ohne Änderung der Medikation innerhalb einer Woche nach Tag 1, Zyklus 1, kontrolliert werden).
11. Personen mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet.
12. Muss eine vom Prüfarzt festgelegte Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten haben.

13. Stufe 1 (bei C13-HP-MRT) und Stufe 2: Die Patienten müssen einer Biopsie des Primärtumors oder des metastasierten Gewebes zu Studienbeginn zustimmen, und es muss eine Läsion vorliegen, die mit einem akzeptablen klinischen Risiko (nach Einschätzung des Prüfarztes) biopsiert werden kann ).

    • Patienten mit erfolglosen Baseline-Biopsien können sich einem zusätzlichen Biopsieversuch unterziehen (an derselben oder einer anderen Stelle, bestimmt durch den Prüfarzt).
    • Bei Patienten mit einer intakten primären Stelle ohne Metastasierung, die sicher biopsiert werden kann, ist eine Biopsie der primären Stelle akzeptabel, muss jedoch vom leitenden Prüfarzt genehmigt werden.

    • Auf eine Baseline-Tumorbiopsie kann verzichtet werden, wenn der Tumor unzugänglich ist und/oder aufgrund der Lokalisation oder anderer Faktoren angenommen wird, dass eine Biopsie ein hohes Verfahrensrisiko darstellt:

      ••Wenn die Teilnehmer nur 1 messbare Läsion gemäß RECIST 1.1 haben, sollte die Biopsieprobe von einer Nicht-Zielläsion entnommen werden (oder es sollte Archivgewebe verwendet werden).

    • Wenn kein frisches Tumorgewebe entnommen werden kann, kann der Hauptprüfarzt der Gesamtstudie (Leitstelle) die Verwendung von Archivgewebe genehmigen. Die Verwendung von Archivgewebe anstelle einer frischen Tumorbiopsie wird von Fall zu Fall bewertet und muss vom PI der Gesamtstudie (Lead-Site) genehmigt werden.

      ••Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden Objektträgern vorgezogen. Neu gewonnene Biopsien werden archiviertem Gewebe vorgezogen.

    • Patienten im Stadium 1, die sich keiner C13-HP-MRT unterziehen, können auf eine Baseline-Biopsie verzichten. ••Die Verwendung von archiviertem Gewebe wird empfohlen, sofern verfügbar.

14. Männliche Teilnehmer sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie dem Folgenden zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 7 Tage nach der letzten Dosis von Lenvatinib (und während dieses Zeitraums auf eine Samenspende verzichten). (Beachten Sie, dass 30 Tage nach dem Absetzen von Lenvatinib, wenn der Teilnehmer nur Pembrolizumab erhält, keine Verhütungsmaßnahmen für Männer erforderlich sind.)

    • Von heterosexuellem Verkehr als ihrem bevorzugten und üblichen Lebensstil abstinent sein (langfristig und dauerhaft abstinent) und zustimmen, abstinent zu bleiben ODER zustimmen, Verhütungsmittel zu verwenden (siehe Anhang 5), es sei denn, es wurde bestätigt, dass sie azoospermisch sind (vasektomiert oder sekundär aus medizinischen Gründen). ) wie unten detailliert:
    • Stimmen Sie der Verwendung eines Kondoms für Männer sowie der Verwendung einer zusätzlichen Verhütungsmethode durch den Partner zu, wenn Sie mit einer WOCBP, die derzeit nicht schwanger ist, vaginalen Geschlechtsverkehr haben. Hinweis: Männer mit einer schwangeren oder stillenden Partnerin müssen zustimmen, auf Penis-Vaginal-Verkehr zu verzichten oder während jeder Episode von Penis-Vaginal-Penetration ein Kondom für Männer zu verwenden.
    • Bitte beachten Sie, dass 7 Tage nach Absetzen von Lenvatinib, wenn der Teilnehmer nur Pembrolizumab erhält, keine Verhütungsmaßnahmen für den Mann erforderlich sind.

15. Weibliche Teilnehmer sind teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger sind oder stillen und mindestens 1 der folgenden Bedingungen während des Interventionszeitraums und für mindestens 120 Tage nach Pembrolizumab oder 30 Tage nach Lenvatinib zutrifft, je nachdem, was zuletzt eintritt:

    • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) sein, z. B. postmenopausal (keine Menstruation für > 1 Jahr) oder dauerhaft sterilisiert.
    • Ist ein WOCBP und verwendet eine hochwirksame Verhütungsmethode (mit einer Misserfolgsrate von <1 % pro Jahr) mit geringer Anwenderabhängigkeit.
    • Abstinenz von heterosexuellem Verkehr als bevorzugter und üblicher Lebensstil (langfristige und dauerhafte Abstinenz) HINWEIS: Der Prüfarzt sollte das Potenzial für ein Versagen der Verhütungsmethode (d. h. Nichteinhaltung, kürzlich begonnen) in Bezug auf die erste Dosis der Studienintervention bewerten .

Ausschlusskriterien:

1. Hat ein schlecht differenziertes neuroendokrines Karzinom (z. B. kleinzelliges NEC, großzelliges NEC, Merkelzellkarzinom, neuroendokrines Prostatakarzinom) oder WD Grad 1 oder 2 NET (ohne Nachweis von G3 NET).
2. Unkontrollierter Blutdruck (BD) (systolischer BD >=140 mmHg oder diastolischer BD >=90 mmHg) trotz optimierter antihypertensiver Medikation.
3. Signifikante gastrointestinale Malabsorption oder andere Erkrankungen, die die Resorption von Lenvatinib beeinträchtigen könnten.
4. Vorbestehende >= Grad 3 (G3) gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fisteln.
5. Hat innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Dosis der Studienintervention eine klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, zerebrale Gefäßinsuffizienz oder Herzrhythmusstörungen im Zusammenhang mit hämodynamischer Instabilität. Hinweis: Medizinisch kontrollierte Arrhythmie wäre zulässig

6. Röntgenologischer Nachweis einer großen Blutgefäßumhüllung/-invasion/-infiltration (z. B. Halsschlagader) oder intratumorale Kavitation. Der Grad der Tumorinvasion/Infiltration großer Blutgefäße sollte wegen des potenziellen Risikos schwerer Blutungen im Zusammenhang mit einer Tumorschrumpfung/-nekrose nach einer Lenvatinib-Therapie berücksichtigt werden.

   * Eine Beteiligung der Pfortader oder der unteren Hohlvene durch den Tumor ist nach Ermessen des Untersuchers zulässig (und unterscheidet sich von der Invasion durch die Gefäßwand).

7. Aktive Hämoptyse oder Tumorblutung (hellrotes Blut von mindestens 0,5 Teelöffeln) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
8. Überempfindlichkeit (>=G3) oder bekannte Unverträglichkeit gegenüber Lenvatinib oder Pembrolizumab oder einem der sonstigen Bestandteile.
9. Schwere nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
10. Blutungen oder thrombotische Störungen oder Teilnehmer mit einem Risiko für schwere Blutungen.
11. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

12. Bekannte Metastasen des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis.

    • Personen mit neuen oder fortschreitenden asymptomatischen kleinen (< 1 cm) Hirnmetastasen sind geeignet, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-spezifische Behandlung nicht erforderlich ist und während des ersten Therapiezyklus wahrscheinlich nicht erforderlich sein wird.
    • Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen (z. B. Ganzhirnstrahlentherapie, Operation oder Radiochirurgie) können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind (d. h. ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung) für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung sollte während des Studien-Screenings durchgeführt werden), klinisch stabil und ohne die Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.

13. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten).

    * Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.

14. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
15. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
16. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Es sind keine HIV-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von einer örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.

17. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)) oder bekanntermaßen aktiver Hepatitis-C-Virus (HCV) (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) Infektion. Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B (HBV) und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von einer örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.

    • Teilnehmer mit kontrollierter Hepatitis C sind teilnahmeberechtigt (keine nachweisbare qualitative HCV-RNA), sofern die antivirale Therapie mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen wurde.

    • Teilnehmer mit kontrolliertem HBV sind teilnahmeberechtigt, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllen:

      • Eine antivirale Therapie gegen HBV muss mindestens 4 Wochen lang gegeben werden und die HBV-Viruslast muss vor der ersten Dosis des Studienmedikaments weniger als 500 IE/ml betragen. Teilnehmer an einer aktiven HBV-Therapie mit Viruslasten unter 100 IE/ml sollten während der gesamten Studienbehandlung dieselbe Therapie beibehalten.
      • Teilnehmer, die positiv auf Anti-Hepatitis B Core (HBc), negativ auf HbsAg und negativ oder positiv auf Anti-HBs sind und die eine HBV-Viruslast unter 100 IE/ml haben, benötigen keine antivirale HBV-Prophylaxe
18. Ist bekannt, aktive Tuberkulose (TB, Bacillus tuberculosis) zu haben.

19. Diagnostische Beurteilungen:

    • Teilnehmer mit Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnis (UPCR) >1 oder Proteinurie >-2+ (>=100 mg/dL) bei Urinanalyse/Urinteststreifen werden einer 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung der Proteinurie unterzogen. Teilnehmer mit Protein im Urin >=1 g/24 Stunden sind nicht teilnahmeberechtigt.
    • Verlängerung des QTc-Intervalls auf > 480 Millisekunden (ms). Bei Screening-QTc > 450 ms kann der Prüfarzt den Durchschnitt von 3 Dreifachversuchen verwenden. Nach Absetzen von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie QTc verlängern, ist ein erneutes Screening zulässig. HINWEIS: Wenn das QTcF in Gegenwart eines Herzschrittmachers auf >480 ms verlängert wird, wird der Teilnehmer nicht ausgeschlossen, wenn der Teilnehmer vom Prüfarzt als mit geringem Risiko für ventrikuläre Arrhythmien eingestuft wird.
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unterhalb des Normalbereichs der Institution (oder des lokalen Labors), wie durch Multigated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO) bestimmt.

20. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Lenvatinib plus Pembrolizumab Produkte mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind.

    • Bei einer Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienintervention ein negativer hochempfindlicher Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) vorliegen.
    • Wenn ein Urintest nicht als negativ bestätigt werden kann (z. B. ein positives oder zweideutiges Ergebnis), ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. In solchen Fällen muss die Teilnehmerin bei positivem Serumschwangerschaftsergebnis von der Teilnahme ausgeschlossen werden.
21. Stillende Frauen sind von der Studie ausgeschlossen, da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Lenvatinib plus Pembrolizumab besteht (das Stillen sollte abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Lenvatinib plus Pembrolizumab behandelt wird).
22. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie (einschließlich Elektrolytanomalien, die nicht korrigiert wurden, z. B. Kalium, Kalzium, Magnesium), die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Teilnehmers vollständig beeinträchtigen Dauer der Studie, oder nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegt.

23. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.

    Nachfolgend sind bestimmte begleitende Therapien oder Impfungen aufgeführt, die während der Studie verboten sind (Ausnahmen angegeben):

24. Derzeitige Teilnahme oder Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

25. Hat eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen oder der 5-fachen Halbwertszeit, je nachdem, was vor Beginn der Studienbehandlung kürzer ist.

    Die Teilnehmer müssen sich von allen unerwünschten Ereignissen (AE) aufgrund früherer Therapien auf <=Grad 1 (außer Alopezie) oder Ausgangswert und <=Grad 2 für Neuropathie erholt haben.

    • Die gleichzeitige Verabreichung einer Hormontherapie bei Brustkrebs und von Analoga des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LHRH) bei Prostatakrebs ist erlaubt.
    • Die gleichzeitige Anwendung von Somatostatin-Analoga bei funktionellen neuroendokrinen Tumoren ist gemäß Behandlungsstandard zulässig, sofern eine stabile Dosis für mindestens zwei Monate angenommen wird und bei dieser Dosis eine fortschreitende Erkrankung dokumentiert wurde.
    • Hinweis: Teilnehmer, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, wenn 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen sind.
26. Hat eine vorherige Behandlung mit Lenvatinib oder einem Anti-Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1), Anti-Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem auf ein anderes Stimulans gerichteten Mittel erhalten oder co-inhibitorischer T-Zell-Rezeptor (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137). Die Behandlung mit einem anderen Vascular Endothelial Growth Factor Inhibitor (VEGF-Inhibitor_ (außer Lenvatinib) ist erlaubt, wenn seit dem Absetzen der Therapie mindestens 6 Monate vergangen sind.
27. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten (bis Grad <=1) erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (<= 2 Wochen Strahlentherapie) ist bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ein einwöchiges Washout zulässig.
28. Hat sich innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studieninterventionen einer größeren Operation unterzogen. Hinweis: Eine angemessene Wundheilung nach einem größeren chirurgischen Eingriff muss klinisch beurteilt werden, unabhängig von der für die Eignung verstrichenen Zeit.
29. Hatte eine allogene Gewebe-/Festorgantransplantation.
30. Patienten, die derzeit Medikamente mit einem bekannten Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls erhalten, die Torsades de Pointes (TdP) induzieren, und die Behandlung können vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament weder abgesetzt noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden. Anhang 6 enthält eine Liste verbotener Arzneimittel mit bekanntem TdP-Risiko.
31. Biologische Reaktionsmodifikatoren (z. B. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor) innerhalb von 4 Wochen vor Studieneintritt. Eine chronische Erythropoetin-Therapie ist zulässig, sofern innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine Dosisanpassungen vorgenommen wurden.
32. Erhalten eines Lebend- oder attenuierten Impfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studienbehandlung (C1D1). Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt. Impfungen gegen die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) sind ebenfalls erlaubt.