Lenvatinib plus Pembrolizumab in goed gedifferentieerde G3 neuro-endocriene tumoren

Inclusiecriteria:

1. Deelnemers moeten lokaal gevorderde of inoperabele histologisch of cytologisch bevestigde WD G3 NET hebben.

   • alvleesklier primair.
   • andere primaire lokalisaties: gastro-intestinale lokalisatie, onbekende primaire lokalisatie, neuro-endocrien longcarcinoom met carcinoïde morfologie, of andere niet-pancreas primaire lokalisaties met goed gedifferentieerde (WD) morfologie en Ki67 > 20%.
   • WD G3 NET treedt de novo op of in de setting van toegestane progressie (op voorwaarde dat wordt aangenomen dat WD G3 NET de dominante histologie is op het moment van inschrijving).
   • Tumoren met ambigue histologie en/of Ki67 >/=55% moeten worden beoordeeld op de deelnemende locatie om te bevestigen dat ze niet slecht gedifferentieerd zijn. Tumoren met bevestigde ambigue histologie komen in aanmerking.

2. Ten minste 1 meetbare doellaesie volgens RECIST 1.1, inclusief de volgende criteria.

   • niet-nodale laesie die >=1,0 cm meet in de langste diameter.
   • lymfeklier (LN) laesie die meet als >=1,5 cm in de korte as.
   • de laesie is geschikt voor herhaalde meting met behulp van computertomografie (CT) / magnetische resonantie beeldvorming (MRI) (CT/MRI).
   • de laesie is niet <1,5 cm en de enige meetbare plaats die beschikbaar is voor biopsie voorafgaand aan de behandeling.
   • laesies die eerder zijn behandeld met bestraling of andere locoregionale therapie worden als meetbaar beschouwd als progressie is aangetoond in dergelijke laesies.
   • in het kader van graadprogressie moet alles in het werk worden gesteld om meetbare doellaesies te selecteren waarvan wordt aangenomen dat ze de G3-ziekte vertegenwoordigen (op basis van biopsieresultaten, tumorgroeisnelheid of andere kenmerken).

3. Alleen deelnemers aan de University of California, San Francisco (UCSF) komen in aanmerking voor Hyperpolarized 13C (C13 HP) MRI

   • Ten minste twee meetbare laesies die >=1,0 zijn cm in diameter, ten minste één toegankelijk voor percutane kernnaaldbiopsie en één (idealiter gescheiden van de biopsieplaats) vatbaar voor metabole MRI.
   • Geen contra-indicaties voor MRI.
   • Geen voorafgaande lokale therapie voor de doellaesie(s) -tenzij duidelijke progressie in de laesie(s).
4. Radiografisch bewijs van progressieve ziekte binnen 6 maanden (vereist tenzij >50% leverbetrokkenheid en/of Ki67 >30%).
5. Progressie op ten minste één eerdere therapielijn als Ki67 < 30%.
6. Leeftijd >=18 jaar (Er zijn momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar over het gebruik van lenvatinib plus pembrolizumab bij patiënten <18 jaar, kinderen zijn uitgesloten van dit onderzoek, maar komen in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken).
7. Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1.

8. Voldoende orgaanfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd (monsters moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling worden afgenomen):

   • Adequate beenmergfunctie:
   • Absoluut aantal neutrofielen >=1.500/microliter (mcL)
   • Bloedplaatjes >=100.000/mcL
   • Hemoglobine >=1.500/mcL
   • Hemoglobine >=9,0 g/dL of >=5,6 mmol/L.
   • Adequate leverfunctie,
   • Totaal bilirubine <= 1,5 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij verhoogd als gevolg van het syndroom van Gilbert en direct bilirubine binnen normale grenzen ligt.
   • Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) en alanineaminotransferase (ALT) (serum glutaminezuur-pyruvaattransaminase (SGPT) <=2,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (<=5 × ULN voor deelnemers met levermetastasen).
   • Adequate nierfunctie,
   • Creatinine <= 1,5 x institutionele bovengrens van normaal OF
   • Creatinineklaring >=30 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden >1,5 × institutionele ULN,
   • Urine-eiwit-tot-creatinine-ratio (UPCR) <1 (tenzij urine-eiwit <1 g/24 uur) OF
   • Urine eiwit peilstok <= 1+(tenzij urine eiwit <1 g/24 uur).
   • Coagulatie: Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) <=1,5 × ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt (en PT of aPTT binnen therapeutisch bereik van de beoogde gebruik van antistollingsmiddelen).
9. Deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger) moet in staat zijn om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen, en de bereidheid hebben om het te ondertekenen.
10. Adequaat gecontroleerde bloeddruk (BP) met of zonder antihypertensiva, gedefinieerd als BP <140/90 (OPMERKING: BP moet binnen een week na dag 1 cyclus 1 zonder verandering van medicatie onder controle zijn).
11. Individuen met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie.
12. Moet een levensverwachting hebben van meer dan 3 maanden, zoals bepaald door de onderzoeker.

13. Fase 1 (indien C13 HP MRI ondergaan) en Fase 2: Patiënten moeten akkoord gaan met een biopsie van de primaire tumor of metastatisch weefsel bij aanvang, en er moet een laesie zijn die kan worden gebiopteerd met een aanvaardbaar klinisch risico (zoals beoordeeld door de onderzoeker ).

    • Patiënten met onsuccesvolle basisbiopten kunnen een extra biopsiepoging ondergaan (op dezelfde of een andere plaats, bepaald door de onderzoeker).
    • Voor patiënten met een intacte primaire tumor en zonder gemetastaseerde lokalisatie die veilig kan worden gebiopteerd, is een biopsie van de primaire tumor acceptabel, maar moet deze worden goedgekeurd door de hoofdonderzoeker.

    • Baseline-tumorbiopsie kan worden weggelaten als de tumor niet toegankelijk is en / of wordt aangenomen dat een biopsie een hoog procedureel risico inhoudt vanwege de locatie of andere factoren:

      ••Als deelnemers slechts 1 meetbare laesie per RECIST 1.1 hebben, moet het biopsiespecimen worden verkregen van een niet-doellaesie (of moet archiefmateriaal worden gebruikt).

    • Als vers tumorweefsel niet kan worden verzameld, kan de hoofdonderzoeker van het gehele onderzoek (leidende locatie) het gebruik van archiefweefsel goedkeuren. Het gebruik van archiefweefsel in plaats van een verse tumorbiopsie zal van geval tot geval worden beoordeeld en moet worden goedgekeurd door de PI van het algehele onderzoek (lead-site).

      ••Formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes. Nieuw verkregen biopsieën hebben de voorkeur boven gearchiveerd weefsel.

    • Stadium 1-patiënten die geen C13 HP MRI ondergaan, kunnen de uitgangsbiopsie achterwege laten. ••Het gebruik van gearchiveerd weefsel wordt aangemoedigd, indien toegankelijk.

14. Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als ze akkoord gaan met het volgende, beginnend met de eerste dosis studietherapie tot 7 dagen na de laatste dosis lenvatinib (en afzien van het doneren van sperma tijdens deze periode). (Merk op dat 30 dagen nadat lenvatinib is gestopt, als de deelnemer alleen pembrolizumab gebruikt, er geen mannelijke anticonceptiemaatregelen nodig zijn.)

    • Zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (abstinent op een langdurige en aanhoudende basis) en ermee instemmen om onthouding te blijven OF Moet instemmen met het gebruik van anticonceptie (zie bijlage 5) tenzij bevestigd is dat het azoöspermisch is (vasectomie of secundair aan medische oorzaak) ) Zoals hieronder beschreven:
    • Ga akkoord met het gebruik van een mannencondoom plus partnergebruik van een aanvullende anticonceptiemethode bij penis-vaginale geslachtsgemeenschap met een WOCBP die momenteel niet zwanger is. Opmerking: mannen met een zwangere partner of partner die borstvoeding geeft, moeten ermee instemmen zich te onthouden van penis-vaginale geslachtsgemeenschap of een mannelijk condoom te gebruiken tijdens elke episode van penis-vaginale penetratie.
    • Houd er rekening mee dat 7 dagen nadat lenvatinib is gestopt, als de deelnemer alleen pembrolizumab gebruikt, er geen mannelijke anticonceptiemaatregelen nodig zijn.

15. Vrouwelijke deelnemers komen in aanmerking als ze niet zwanger zijn of borstvoeding geven, en ten minste 1 van de volgende voorwaarden van toepassing is tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 120 dagen na pembrolizumab of 30 dagen na lenvatinib, afhankelijk van wat zich het laatst voordoet:

    • Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), bijvoorbeeld postmenopauzaal (> 1 jaar geen menstruatie) of permanent gesteriliseerd.
    • Is een WOCBP en gebruikt een anticonceptiemethode die zeer effectief is (met een faalpercentage van <1% per jaar), met een lage gebruikersafhankelijkheid.
    • Onthouding van heteroseksuele omgang als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (abstinent op een langdurige en aanhoudende basis) OPMERKING: De onderzoeker moet het potentieel voor het falen van de anticonceptiemethode evalueren (d.w.z. niet-naleving, recentelijk gestart) in relatie tot de eerste dosis studie-interventie .

Uitsluitingscriteria:

1. Heeft slecht gedifferentieerd neuro-endocrien carcinoom (bijv. kleincellig NEC, grootcellig NEC, merkelcelcarcinoom, prostaat neuro-endocrien carcinoom) of WD Graad 1 of 2 NET (zonder bewijs van G3 NET).
2. Ongecontroleerde bloeddruk (BP) (systolische bloeddruk >=140 mmHg of diastolische bloeddruk >=90 mmHg) ondanks een geoptimaliseerd regime van antihypertensiva.
3. Aanzienlijke gastro-intestinale malabsorptie of een andere aandoening die de absorptie van lenvatinib kan beïnvloeden.
4. Heeft reeds bestaande >= graad 3 (G3) gastro-intestinale of niet-gastro-intestinale fistels.
5. Heeft een klinisch significante cardiovasculaire ziekte binnen 12 maanden na de eerste dosis studie-interventie, waaronder New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV congestief hartfalen, onstabiele angina, myocardinfarct, cerebraal vasculair accident of hartritmestoornissen geassocieerd met hemodynamische instabiliteit. Opmerking: Medisch gecontroleerde aritmie is toegestaan

6. Radiografisch bewijs van grote omhulling/invasie/infiltratie van bloedvaten (bijv. halsslagader) of intratumorale cavitatie. Er moet rekening worden gehouden met de mate van tumorinvasie/-infiltratie van grote bloedvaten vanwege het potentiële risico op ernstige bloedingen die gepaard gaan met krimp/necrose van de tumor na behandeling met lenvatinib.

   * Betrokkenheid van poortader of vena cava inferior door tumor is toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker (en wordt onderscheiden van invasie door de wand van een vat).

7. Actieve bloedspuwing of tumorbloeding (helderrood bloed van ten minste 0,5 theelepel) binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
8. Overgevoeligheid (>=G3) of bekende intolerantie voor lenvatinib of pembrolizumab of een van de hulpstoffen.
9. Ernstige niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
10. Bloedingen of trombotische aandoeningen of deelnemers die risico lopen op ernstige bloedingen.
11. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

12. Bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis.

    • Individuen met nieuwe of progressieve asymptomatische kleine (<1 cm) hersenmetastasen komen in aanmerking als de behandelend arts vaststelt dat onmiddellijke CZS-specifieke behandeling niet nodig is en waarschijnlijk niet nodig zal zijn tijdens de eerste behandelingscyclus.
    • Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen (bijv. bestraling van de gehele hersenen, operatie of radiochirurgie) kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn (d.w.z. zonder bewijs van progressie door beeldvorming) gedurende ten minste 4 weken door middel van herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.

13. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).

    * Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.

14. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
15. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
16. Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Er is geen HIV-test vereist, tenzij verplicht door een lokale gezondheidsautoriteit.

17. Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met hepatitis B (gedefinieerd als hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-reactief) of bekend actief hepatitis C-virus (HCV) (gedefinieerd als HCV-RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd). Opmerking: Testen op hepatitis B (HBV) en hepatitis C is niet vereist, tenzij verplicht door een lokale gezondheidsautoriteit.

    • Deelnemers met gecontroleerde hepatitis C komen in aanmerking (geen detecteerbaar HCV RNA kwalitatief) op voorwaarde dat de antivirale therapie ten minste 4 weken voorafgaand aan inschrijving is voltooid.

    • Deelnemers met gecontroleerde HBV komen in aanmerking als ze aan de volgende criteria voldoen:

      • Antivirale therapie voor HBV moet gedurende ten minste 4 weken worden gegeven en de virale last van HBV moet lager zijn dan 500 IE/ml vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Deelnemers aan actieve HBV-therapie met een virale belasting van minder dan 100 IE/ml moeten gedurende de gehele studiebehandeling dezelfde therapie blijven gebruiken.
      • Deelnemers die positief zijn voor anti-Hepatitis B Core (HBc), negatief voor HbsAg en negatief of positief voor anti-HBs, en die een HBV-virale belasting van minder dan 100 IE/ml hebben, hebben geen HBV-antivirale profylaxe nodig
18. Is bekend met actieve tuberculose (tbc, Bacillus tuberculosis).

19. Diagnostische beoordelingen:

    • Deelnemers met urine-eiwitcreatinineratio (UPCR) >1 of proteïnurie >-2+ (>=100 mg/dL) bij urineonderzoek/urine-dipsticktesten ondergaan 24-uurs urineverzameling voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie. Deelnemers met urine-eiwit >=1 g/24 uur komen niet in aanmerking.
    • Verlenging van het QTc-interval tot > 480 milliseconden (ms). De onderzoeker mag het gemiddelde van 3 triplo's gebruiken als QTc > 450 ms wordt gescreend. Herscreening is toegestaan ​​na stopzetting van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze de QTc verlengen. OPMERKING: Als de QTcF wordt verlengd tot >480 ms in aanwezigheid van een pacemaker, wordt de deelnemer niet uitgesloten als de deelnemer door de onderzoeker wordt beschouwd als een laag risico op ventriculaire aritmieën.
    • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) onder het normale bereik van de instelling (of lokaal laboratorium), zoals bepaald door multigated acquisitiescan (MUGA) of echocardiogram (ECHO).

20. Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat lenvatinib plus pembrolizumab producten zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten.

    • Een vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moet binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een negatieve zeer gevoelige zwangerschapstest (urine of serum) hebben.
    • Als een urinetest niet als negatief kan worden bevestigd (bijvoorbeeld een positief of dubbelzinnig resultaat), is een serumzwangerschapstest vereist. In dergelijke gevallen moet de deelnemer worden uitgesloten van deelname als de uitslag van de serumzwangerschap positief is.
21. Vrouwen die borstvoeding geven, worden uitgesloten van het onderzoek omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met lenvatinib plus pembrolizumab (borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met lenvatinib plus pembrolizumab).
22. Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking (inclusief elektrolytafwijkingen die niet zijn gecorrigeerd, bijv. kalium, calcium, magnesium) die de resultaten van het onderzoek kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer voor de volledige duur kunnen verstoren duur van het onderzoek, of het niet in het belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.

23. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de medewerking aan de vereisten van het onderzoek zouden belemmeren.

    Hieronder staan ​​specifieke gelijktijdige therapieën of vaccinaties die tijdens het onderzoek verboden zijn (uitzonderingen vermeld):

24. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een proef met een onderzoeksapparaat binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.

25. Voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een eerdere systemische behandeling tegen kanker heeft gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken of 5 keer de halfwaardetijd, afhankelijk van wat het kortst is.

    Deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen (AE) als gevolg van eerdere therapieën tot <= Graad 1 (behalve voor alopecia) of baseline, en <= Graad 2 voor neuropathie.

    • Gelijktijdige toediening van hormoontherapie voor borstkanker en luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-analogen voor prostaatkanker toegestaan.
    • Gelijktijdige somatostatine-analogen voor functionele neuro-endocriene tumoren zijn toegestaan ​​volgens de zorgstandaard, uitgaande van een stabiele dosis gedurende ten minste twee maanden en progressieve ziekte is gedocumenteerd op die dosis.
    • Opmerking: deelnemers die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen als het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.
26. eerder is behandeld met lenvatinib, of een anti-geprogrammeerd celdood-eiwit 1 (PD-1), anti-geprogrammeerd dood-ligand 1 (PD-L1) of anti-PD-L2-middel of met een middel dat is gericht op een ander stimulerend middel of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137). Behandeling met een andere vasculaire endotheliale groeifactorremmer (VEGF-remmer (naast lenvatinib) is toegestaan ​​als er ten minste 6 maanden zijn verstreken sinds het stopzetten van de therapie.
27. Eerdere radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na de start van de studiebehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten (tot graad <=1), geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (<=2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
28. Heeft een grote operatie ondergaan binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventies. Opmerking: Adequate wondgenezing na een grote operatie moet klinisch worden beoordeeld, onafhankelijk van de tijd die is verstreken om in aanmerking te komen.
29. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.
30. Patiënten die momenteel medicatie krijgen met een bekend risico op verlenging van het QT-interval dat Torsade's de Pointes (TdP) induceert en de behandeling kan niet worden stopgezet of worden overgeschakeld op een andere medicatie voordat met de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel wordt begonnen. Bijlage 6 bevat een lijst met verboden middelen met een bekend risico op TdP.
31. Biologische responsmodificatoren (bijv. granulocytkoloniestimulerende factor) binnen 4 weken vóór aanvang van het onderzoek. Chronische erytropoëtinetherapie is toegestaan ​​op voorwaarde dat er binnen 2 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel geen dosisaanpassingen werden gedaan.
32. Kreeg een levend of verzwakt vaccin binnen 30 dagen na de geplande start van de studiebehandeling (C1D1). Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan. Ook vaccinaties tegen de ziekte van 2019 (COVID-19) zijn toegestaan.