Lenvatinib Plus Pembrolizumab i godt differensierte G3 nevroendokrine svulster

Inklusjonskriterier:

1. Deltakere må ha lokalt avansert eller ikke-opererbar histologisk eller cytologisk bekreftet WD G3 NET.

   • bukspyttkjertelen primær.
   • andre primære steder: gastrointestinalt sted, ukjent primært sted, lunge nevroendokrint karsinom med karsinoid morfologi, eller andre ikke-pankreas primære steder med godt differensiert (WD) morfologi og Ki67 > 20 %.
   • WD G3 NET som forekommer de novo eller i innstillingen for karakterprogresjon tillatt (forutsatt at WD G3 NET antas å være den dominerende histologien på registreringstidspunktet).
   • Tumorer med tvetydig histologi og/eller Ki67 >/=55 % må gjennomgås på det deltakende stedet for å bekrefte at de ikke er dårlig differensiert. Tumorer med bekreftet tvetydig histologi vil bli vurdert som kvalifisert.

2. Minst 1 målbar mållesjon i henhold til RECIST 1.1, inkludert følgende kriterier.

   • ikke-nodal lesjon som måler >=1,0 cm i lengste diameter.
   • lymfeknute (LN) lesjon som måler som >=1,5 cm i den korte aksen.
   • lesjonen er egnet for gjentatt måling ved bruk av datatomografi (CT) / magnetisk resonanstomografi (MRI) (CT/MRI).
   • lesjonen er ikke <1,5 cm og det eneste målbare stedet tilgjengelig for biopsi før behandling.
   • lesjoner tidligere behandlet med stråling eller annen lokoregional terapi anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
   • i innstillingen av gradprogresjon, bør alle forsøk gjøres for å velge målbare mållesjoner som antas å representere G3-sykdom (basert på biopsiresultater, tumorveksthastighet eller andre funksjoner).

3. University of California, San Francisco (UCSF) deltakere er kun kvalifisert for hyperpolarisert 13C (C13 HP) MR

   • Minst to målbare lesjoner som er >=1,0 cm i diameter, minst én tilgjengelig for perkutan kjernenålbiopsi, og én (ideelt sett atskilt fra biopsistedet) som er mottakelig for metabolsk MR.
   • Ingen kontraindikasjoner for MR.
   • Ingen tidligere lokal terapi mot mållesjonene - med mindre en klar progresjon i lesjonene.
4. Radiografisk bevis på progressiv sykdom innen 6 måneder (påkrevd med mindre >50 % leverpåvirkning og/eller Ki67 > 30 %).
5. Progresjon på minst én tidligere behandlingslinje hvis Ki67 < 30 %.
6. Alder >=18 år (Ingen doserings- eller bivirkningsdata er for tiden tilgjengelig for bruk av lenvatinib pluss pembrolizumab hos pasienter <18 år, barn er ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus <= 1.

8. Ha tilstrekkelig organfunksjon som definert nedenfor (prøver må tas innen 14 dager før start av studiebehandling):

   • Tilstrekkelig benmargsfunksjon:
   • Absolutt nøytrofiltall >=1500/mikroliter (mcL)
   • Blodplater >=100 000/mcL
   • Hemoglobin >=1500/mcL
   • Hemoglobin >=9,0 g/dL eller >=5,6 mmol/L.
   • Tilstrekkelig leverfunksjon,
   • Total bilirubin <=1,5 X institusjonell øvre normalgrense, med mindre forhøyet på grunn av Gilberts syndrom og direkte bilirubin er innenfor normale grenser.
   • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiktransaminase (SGOT) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT) <=2,5 X institusjonell øvre normalgrense (ULN) (<=5 × ULN for deltakere med levermetastaser).
   • Tilstrekkelig nyrefunksjon,
   • Kreatinin <= 1,5 x institusjonell øvre grense for normal OR
   • Kreatininclearance >=30 ml/min for deltaker med kreatininnivåer >1,5 × institusjonell ULN,
   • Urinprotein-til-kreatinin-forhold (UPCR) <1 (med mindre urinprotein <1 g/24 timer) ELLER
   • Urinproteinpeilepinne <= 1+(med mindre urinprotein <1 g/24 timer).
   • Koagulasjon: Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) eller partiell tromboplastintid (PTT) <=1,5 × ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling (og PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området til tiltenkt bruk av antikoagulantia).
9. Deltaker (eller juridisk akseptabel representant) må ha evnen til å forstå et skriftlig informert samtykkedokument, og vilje til å signere det.
10. Tilstrekkelig kontrollert blodtrykk (BP) med eller uten antihypertensive medisiner, definert som BP <140/90 (MERK: BP bør kontrolleres uten endring i medisiner innen én uke etter dag 1 syklus 1).
11. Personer med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.
12. Må ha en forventet levealder på mer enn 3 måneder, som bestemt av etterforskeren.

13. Trinn 1 (hvis de gjennomgår C13 HP MR) og trinn 2: Pasienter må samtykke i å ta en biopsi av primærtumoren eller metastatisk vev ved baseline, og det må være en lesjon som kan biopsieres med akseptabel klinisk risiko (som bedømt av etterforskeren) ).

    • Pasienter med mislykkede baselinebiopsier kan gjennomgå et ekstra biopsiforsøk (på samme eller et annet sted, bestemt av etterforskeren).
    • For pasienter med et intakt primært og ikke metastatisk sted som trygt kan biopsieres, er en biopsi av det primære akseptabelt, men må godkjennes av hovedutforskeren.

    • Baseline tumorbiopsi kan utelates hvis svulsten er utilgjengelig og/eller en biopsi antas å ha høy prosedyrerisiko på grunn av plassering eller andre faktorer:

      ••Hvis deltakerne bare har 1 målbar lesjon per RECIST 1.1, bør biopsiprøven hentes fra en ikke-mållesjon (eller arkivvev skal brukes).

    • Hvis friskt svulstvev ikke kan samles inn, kan hovedetterforskeren for den overordnede studien (ledersted) godkjenne bruken av arkivvev. Bruken av arkivvev i stedet for en ny tumorbiopsi vil bli evaluert fra sak til sak og må godkjennes av den overordnede studien (lead-site) PI.

      ••Formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) vevsblokker foretrekkes fremfor objektglass. Nyinnhentede biopsier foretrekkes fremfor arkivert vev.

    • Fase 1 pasienter som ikke gjennomgår C13 HP MR kan utelate baseline biopsi. ••Bruk av arkivert vev oppmuntres hvis det er tilgjengelig.

14. Mannlige deltakere er berettiget til å delta hvis de samtykker til følgende fra den første dosen av studieterapien til og med 7 dager etter den siste dosen av lenvatinib (og avstår fra å donere sæd i denne perioden). (Merk at 30 dager etter at lenvatinib er stoppet, hvis deltakeren kun bruker pembrolizumab, er det ikke nødvendig med mannlige prevensjonstiltak.)

    • Være avholdende fra heteroseksuelle samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på en langsiktig og vedvarende basis) og godta å forbli avholdende ELLER Må godta å bruke prevensjon (se vedlegg 5) med mindre det er bekreftet å være azoospermisk (vasektomisert eller sekundært til medisinsk årsak) ) som beskrevet nedenfor:
    • Godta å bruke et mannlig kondom pluss partnerbruk av en ekstra prevensjonsmetode når du har penis-vaginal samleie med en WOCBP som for øyeblikket ikke er gravid. Merk: Menn med en gravid eller ammende partner må godta å holde seg avholdende fra penis-vaginalt samleie eller bruke en mannlig kondom under hver episode med penis-vaginal penetrasjon.
    • Vær oppmerksom på at 7 dager etter at lenvatinib er stoppet, hvis deltakeren kun bruker pembrolizumab, er det ikke nødvendig med mannlige prevensjonstiltak.

15. Kvinnelige deltakere er kvalifisert hvis de ikke er gravide eller ammer, og minst 1 av følgende forhold gjelder i løpet av intervensjonsperioden og i minst 120 dager etter pembrolizumab eller 30 dager etter lenvatinib, avhengig av hva som inntreffer sist:

    • Ikke være en kvinne i fertil alder (WOCBP), for eksempel postmenopausal (ingen menstruasjon i > 1 år) eller permanent sterilisert.
    • Er en WOCBP og bruker en prevensjonsmetode som er svært effektiv (med en feilrate på <1 % per år), med lav brukeravhengighet.
    • Avholdende fra heteroseksuelle samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på langsiktig og vedvarende basis) MERK: Utforskeren bør vurdere potensialet for mislykket prevensjonsmetode (dvs. manglende overholdelse, nylig igangsatt) i forhold til den første dosen av studieintervensjon .

Ekskluderingskriterier:

1. Har dårlig differensiert nevroendokrint karsinom (f.eks. småcellet NEC, storcellet NEC, Merkelcellekarsinom, prostata nevroendokrint karsinom) eller WD Grade 1 eller 2 NET (uten bevis for G3 NET).
2. Ukontrollert blodtrykk (BP) (Systolisk BP >=140 mmHg eller diastolisk BP >=90 mmHg) til tross for et optimalisert regime med antihypertensiv medisin.
3. Betydelig gastrointestinal malabsorpsjon eller enhver annen tilstand som kan påvirke absorpsjonen av lenvatinib.
4. Har allerede eksisterende >= grad 3 (G3) gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel.
5. Har klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom innen 12 måneder fra den første dosen av studieintervensjon, inkludert New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, hjerteinfarkt, cerebral vaskulær ulykke eller hjertearytmi assosiert med hemodynamisk ustabilitet. Merk: Medisinsk kontrollert arytmi vil være tillatt

6. Radiografisk bevis på større blodkarinnkapsling/invasjon/infiltrasjon (f.eks. halspulsåren) eller intratumoral kavitasjon. Graden av tumorinvasjon/infiltrasjon av store blodårer bør vurderes på grunn av den potensielle risikoen for alvorlig blødning assosiert med tumorkrymping/nekrose etter behandling med lenvatinib.

   *Portalvene eller inferior vena cava involvering av svulst er tillatt etter etterforskerens skjønn (og skilles fra invasjon gjennom karveggen).

7. Aktiv hemoptyse eller svulstblødning (lyserødt blod på minst 0,5 teskjeer) innen 3 uker før den første dosen av studiemedikamentet.
8. Overfølsomhet (>=G3) eller kjent intoleranse overfor lenvatinib eller pembrolizumab eller noen av dets hjelpestoffer.
9. Alvorlig ikke-helende sår, sår eller benbrudd.
10. Blødning eller trombotiske lidelser eller deltakere med risiko for alvorlig blødning.
11. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.

12. Kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt.

    • Personer med nye eller progressive asymptomatiske små (<1 cm) hjernemetastaser er kvalifisert dersom den behandlende legen fastslår at umiddelbar CNS-spesifikk behandling ikke er nødvendig og sannsynligvis ikke vil være nødvendig i løpet av den første behandlingssyklusen.
    • Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser (f.eks. strålebehandling av hele hjernen, kirurgi eller radiokirurgi) kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile (dvs. uten tegn på progresjon ved bildebehandling) i minst 4 uker ved gjentatt bildebehandling (merk at gjentatt bildebehandling) bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten behov for steroidbehandling i minst 14 dager før første dose av studieintervensjon.

13. Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler).

    *Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.

14. Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
15. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
16. Har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Ingen HIV-testing er nødvendig med mindre det er påbudt av en lokal helsemyndighet.

17. Har en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen (HBsAg) reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C virus (HCV) (definert som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infeksjon. Merk: Ingen testing for hepatitt B (HBV) og hepatitt C er nødvendig med mindre det er påbudt av en lokal helsemyndighet.

    • Deltakere med kontrollert hepatitt C er kvalifisert (ingen påvisbar HCV RNA kvalitativ) forutsatt at antiviral behandling er fullført minst 4 uker før registrering.

    • Deltakere med kontrollert HBV er kvalifisert hvis de oppfyller følgende kriterier:

      • Antiviral behandling for HBV må gis i minst 4 uker og HBV-virusmengden må være mindre enn 500 IE/ml før første dose av studiemedikamentet. Deltakere på aktiv HBV-behandling med viral belastning under 100 IE/ml bør forbli på samme terapi gjennom hele studiebehandlingen.
      • Deltakere som er positive for anti-hepatitt B Core (HBc), negative for HbsAg og negative eller positive for anti-HBs, og som har en HBV-virusmengde under 100 IE/ml, trenger ikke HBV antiviral profylakse
18. Er kjent for å ha aktiv tuberkulose (TB, Bacillus tuberculosis).

19. Diagnostiske vurderinger:

    • Deltakere med urin protein kreatinin ratio (UPCR) >1 eller proteinuri >-2+ (>=100 mg/dL) på urinanalyse/urin peilepinne testing vil gjennomgå 24-timers urininnsamling for kvantitativ vurdering av proteinuri. Deltakere med urinprotein >=1 g/24 timer vil ikke være kvalifisert.
    • Forlengelse av QTc-intervall til > 480 millisekunder (ms). Undersøkeren kan bruke gjennomsnittet av 3 triplikater hvis screening QTc > 450 ms. Rescreening er tillatt etter seponering av legemidler som er kjent for å forlenge QTc. MERK: Hvis QTcF forlenges til >480 ms i nærvær av en pacemaker, vil deltakeren ikke bli ekskludert hvis deltakeren vurderes å ha lav risiko for ventrikulære arytmier av etterforskeren.
    • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under normalområdet for institusjonen (eller det lokale laboratoriet), bestemt ved multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO).

20. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi lenvatinib pluss pembrolizumab er produkter med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter.

    • En kvinne i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ svært sensitiv graviditetstest (urin eller serum) innen 14 dager etter den første dosen av studieintervensjonen.
    • Hvis en urinprøve ikke kan bekreftes som negativ (f.eks. et positivt eller et tvetydig resultat), er en serumgraviditetstest nødvendig. I slike tilfeller må deltakeren utelukkes fra deltakelse dersom serumgraviditetsresultatet er positivt.
21. Kvinner som ammer er ekskludert fra studien fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med lenvatinib pluss pembrolizumab (amming bør avbrytes hvis moren behandles med lenvatinib pluss pembrolizumab).
22. Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik (inkludert elektrolyttavvik som ikke er korrigert, f.eks. kalium, kalsium, magnesium) som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse fullt ut varigheten av studien, eller ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.

23. Har kjente psykiatriske eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i studien.

    Listet nedenfor er spesifikke samtidige terapier eller vaksinasjoner som er forbudt under studien (unntak notert):

24. Deltar for tiden i eller har deltatt i en utprøving av en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen av prøvebehandlingen.

25. Har mottatt tidligere systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker eller 5 ganger halveringstiden, avhengig av hva som er kortest før studiebehandlingsstart.

    Deltakerne må ha kommet seg etter alle bivirkninger (AE) på grunn av tidligere behandlinger til <=grad 1 (unntatt alopecia) eller baseline, og <=grad 2 for nevropati.

    • Samtidig administrering av hormonbehandling for brystkreft, og luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) analoger for prostatakreft tillatt.
    • Samtidig somatostatinanaloger for funksjonelle nevroendokrine svulster er tillatt i henhold til standard behandling, forutsatt en stabil dose i minst to måneder og progressiv sykdom er dokumentert på den dosen.
    • Merk: Deltakere som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta hvis det har gått 4 uker etter siste dose av det forrige undersøkelsesmidlet.
26. Har mottatt tidligere behandling med lenvatinib, eller et hvilket som helst antiprogrammert celledødsprotein 1 (PD-1), antiprogrammert dødsligand 1 (PD-L1), eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot et annet stimulerende middel eller ko-inhiberende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137). Behandling med en annen vaskulær endotelial vekstfaktorhemmer (VEGF-hemmer_ (foruten lenvatinib) er tillatt dersom det har gått minst 6 måneder siden behandlingen ble avsluttet.
27. Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter (til grad <=1), ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (<=2 ukers strålebehandling) for ikke-CNS sykdom.
28. Har hatt en større operasjon innen 3 uker før den første dosen med studieintervensjoner. Merk: Tilstrekkelig sårheling etter større operasjoner må vurderes klinisk, uavhengig av medgått tid for kvalifisering.
29. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
30. Pasienter som for tiden får medisiner med en kjent risiko for å forlenge QT-intervallet som induserer Torsade's de Pointes (TdP), og behandlingen kan ikke avbrytes eller byttes til en annen medisin før man starter studiemedikamentell behandling. En liste over forbudte legemidler med kjent risiko for TdP er gitt i vedlegg 6.
31. Biologiske responsmodifikatorer (f.eks. granulocyttkolonistimulerende faktor) innen 4 uker før studiestart. Kronisk erytropoietinbehandling er tillatt forutsatt at ingen dosejusteringer ble foretatt innen 2 måneder før første dose av studiemedikamentet.
32. Fikk en levende eller svekket vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studiebehandlingen (C1D1). Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt. Vaksinasjoner mot koronavirussykdom fra 2019 (COVID-19) er også tillatt.