Lenvatinib Plus Pembrolizumab i veldifferentierede G3 neuroendokrine tumorer

Inklusionskriterier:

1. Deltagerne skal have lokalt fremskreden eller ikke-opererbar histologisk eller cytologisk bekræftet WD G3 NET.

   • pancreas primær.
   • andre primære steder: gastrointestinal site, ukendt primær site, lunge neuroendokrin carcinom med carcinoid morfologi eller andre ikke-pancreas primære sites med veldifferentieret (WD) morfologi og Ki67 > 20 %.
   • WD G3 NET forekommer de novo eller i indstillingen af ​​karakterprogression tilladt (forudsat at WD G3 NET menes at være den dominerende histologi på tilmeldingstidspunktet).
   • Tumorer med tvetydig histologi og/eller Ki67 >/=55 % skal gennemgås på det deltagende sted for at bekræfte, at de ikke er dårligt differentierede. Tumorer med bekræftet tvetydig histologi vil blive betragtet som kvalificerede.

2. Mindst 1 målbar mållæsion i henhold til RECIST 1.1, inklusive følgende kriterier.

   • non-nodal læsion, der måler >=1,0 cm i den længste diameter.
   • lymfeknude (LN) læsion, der måler som >=1,5 cm i den korte akse.
   • læsionen er velegnet til gentagen måling ved hjælp af computertomografi (CT) / magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) (CT/MRI).
   • læsionen er ikke <1,5 cm og det eneste målbare sted, der er tilgængeligt for biopsi før behandling.
   • læsioner, der tidligere er behandlet med stråling eller anden lokoregional terapi, anses for at være målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner.
   • i indstillingen af ​​gradprogression bør der gøres ethvert forsøg på at vælge målbare mållæsioner, der menes at repræsentere G3-sygdom (baseret på biopsiresultater, tumorvæksthastighed eller andre træk).

3. Kun deltagere fra University of California, San Francisco (UCSF) er berettiget til hyperpolariseret 13C (C13 HP) MRI

   • Mindst to målbare læsioner, der er >=1,0 cm i diameter, mindst én tilgængelig for perkutan kernenålebiopsi og én (ideelt adskilt fra biopsistedet) modtagelig for metabolisk MRI.
   • Ingen kontraindikationer til MR.
   • Ingen forudgående lokal terapi til mållæsionerne - medmindre der er tydelig progression i læsionerne.
4. Radiografisk tegn på progressiv sygdom inden for 6 måneder (påkrævet medmindre >50 % leverpåvirkning og/eller Ki67 > 30 %).
5. Progression på mindst én tidligere behandlingslinje, hvis Ki67 < 30 %.
6. Alder >=18 år (Ingen doserings- eller bivirkninger er i øjeblikket tilgængelige for brugen af ​​lenvatinib plus pembrolizumab til patienter <18 år, børn er udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus <= 1.

8. Har tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor (prøver skal indsamles inden for 14 dage før start af undersøgelsesbehandling):

   • Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:
   • Absolut neutrofiltal >=1.500/mikroliter (mcL)
   • Blodplader >=100.000/mcL
   • Hæmoglobin >=1.500/mcL
   • Hæmoglobin >=9,0 g/dL eller >=5,6 mmol/L.
   • Tilstrækkelig leverfunktion,
   • Total bilirubin <=1,5 X institutionel øvre normalgrænse, medmindre forhøjet på grund af Gilberts syndrom og direkte bilirubin er inden for normale grænser.
   • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyrodrueustransaminase (SGPT) <=2,5 X institutionel øvre normalgrænse (ULN) (<=5 × ULN for deltagere med levermetastaser).
   • Tilstrækkelig nyrefunktion,
   • Kreatinin <= 1,5 x institutionel øvre grænse for normal ELLER
   • Kreatininclearance >=30 ml/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN,
   • Urinprotein-til-kreatinin-forhold (UPCR) <1 (medmindre urinprotein <1 g/24 timer) ELLER
   • Urinproteinpind <= 1+(medmindre urinprotein <1 g/24 timer).
   • Koagulation: International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) eller partiel tromboplastintid (PTT) <=1,5 × ULN, medmindre deltageren modtager antikoagulantbehandling (og PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af det tilsigtede område) brug af antikoagulantia).
9. Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant) skal have evnen til at forstå et skriftligt informeret samtykkedokument og være villig til at underskrive det.
10. Tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk (BP) med eller uden antihypertensiv medicin, defineret som BP <140/90 (BEMÆRK: BP bør kontrolleres uden ændring i medicin inden for en uge efter dag 1 cyklus 1).
11. Personer med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg.
12. Skal have en forventet levetid på mere end 3 måneder, som bestemt af investigator.

13. Trin 1 (hvis de gennemgår C13 HP MRI) og Trin 2: Patienterne skal acceptere at få en biopsi af den primære tumor eller metastatisk væv ved baseline, og der skal være en læsion, der kan biopsieres med acceptabel klinisk risiko (som vurderet af investigator ).

    • Patienter med mislykkede baselinebiopsier kan gennemgå et yderligere biopsiforsøg (på samme eller et andet sted, bestemt af investigator).
    • For patienter med et intakt primært og intet metastatisk sted, som sikkert kan biopsieres, er en biopsi af det primære acceptabelt, men skal godkendes af den primære investigator.

    • Baseline tumorbiopsi kan udelades, hvis tumoren er utilgængelig, og/eller en biopsi menes at medføre høj proceduremæssig risiko på grund af placering eller andre faktorer:

      ••Hvis deltagerne kun har 1 målbar læsion pr. RECIST 1.1, skal biopsiprøven tages fra en ikke-mållæsion (eller arkivvæv skal anvendes).

    • Hvis der ikke kan indsamles frisk tumorvæv, kan den overordnede undersøgelse (hovedinvestor) godkende brugen af ​​arkivvæv. Brugen af ​​arkivvæv i stedet for en frisk tumorbiopsi vil blive evalueret fra sag til sag og skal godkendes af den samlede undersøgelse (lead-site) PI.

      ••Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke foretrækkes frem for objektglas. Nyligt opnåede biopsier foretrækkes frem for arkiveret væv.

    • Fase 1-patienter, der ikke gennemgår C13 HP MRI, kan undlade baseline-biopsi. ••Brug af arkiveret væv tilskyndes, hvis det er tilgængeligt.

14. Mandlige deltagere er berettiget til at deltage, hvis de accepterer følgende, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 7 dage efter den sidste dosis lenvatinib (og afstår fra at donere sæd i denne periode). (Bemærk, at 30 dage efter, at lenvatinib er stoppet, og hvis deltageren kun tager pembrolizumab, er der ikke behov for mandlige præventionsforanstaltninger.)

    • Afholde sig fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedholdende) og acceptere at forblive afholdende ELLER skal acceptere at bruge prævention (se bilag 5), medmindre det bekræftes at være azoospermisk (vasektomiseret eller sekundært til medicinsk årsag) ) som beskrevet nedenfor:
    • Aftal at bruge et mandligt kondom plus partnerbrug af en yderligere præventionsmetode, når du har penis-vaginalt samleje med en WOCBP, som ikke er gravid i øjeblikket. Bemærk: Mænd med en gravid eller ammende partner skal acceptere at forblive afholdende fra penis-vaginalt samleje eller bruge et mandligt kondom under hver episode af penis-vaginal penetration.
    • Bemærk venligst, at 7 dage efter, at lenvatinib er stoppet, hvis deltageren kun er på pembrolizumab, er der ikke behov for mandlige præventionsforanstaltninger.

15. Kvindelige deltagere er berettigede, hvis de ikke er gravide eller ammer, og mindst 1 af følgende forhold gælder i interventionsperioden og i mindst 120 dage efter pembrolizumab eller 30 dage efter lenvatinib, alt efter hvad der indtræffer sidst:

    • Ikke være en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP), f.eks. postmenopausal (ingen menstruation i > 1 år) eller permanent steriliseret.
    • Er en WOCBP og bruger en svangerskabsforebyggende metode, der er yderst effektiv (med en fejlrate på <1 % pr. år), med lav brugerafhængighed.
    • Afholdenhed fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på en langsigtet og vedvarende basis) BEMÆRK: Investigatoren bør vurdere potentialet for svigt af svangerskabsforebyggende metode (dvs. manglende overholdelse, nyligt påbegyndt) i forhold til den første dosis af undersøgelsesintervention .

Ekskluderingskriterier:

1. Har dårligt differentieret neuroendokrint karcinom (f.eks. småcellet NEC, storcellet NEC, Merkelcellekarcinom, prostata neuroendokrint karcinom) eller WD Grad 1 eller 2 NET (uden bevis for G3 NET).
2. Ukontrolleret blodtryk (BP) (Systolisk BP >=140 mmHg eller diastolisk BP >=90 mmHg) på trods af et optimeret regime med antihypertensiv medicin.
3. Betydelig gastrointestinal malabsorption eller enhver anden tilstand, der kan påvirke absorptionen af ​​lenvatinib.
4. Har allerede eksisterende >= grad 3 (G3) gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel.
5. Har klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 12 måneder fra den første dosis af undersøgelsesintervention, inklusive New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina, myokardieinfarkt, cerebral vaskulær ulykke eller hjertearytmi forbundet med hæmodynamisk ustabilitet. Bemærk: Medicinsk kontrolleret arytmi ville være tilladt

6. Radiografisk bevis på større blodkarindkapsling/invasion/infiltration (f.eks. halspulsåren) eller intratumoral kavitation. Graden af ​​tumorinvasion/infiltration af større blodkar bør overvejes på grund af den potentielle risiko for alvorlig blødning forbundet med tumorsvind/nekrose efter behandling med lenvatinib.

   *Portalvene eller inferior vena cava involvering af tumor er tilladt efter investigatorens skøn (og adskiller sig fra invasion gennem karvæggen).

7. Aktiv hæmotyse eller tumorblødning (lyserødt blod på mindst 0,5 teskefulde) inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
8. Overfølsomhed (>=G3) eller kendt intolerance over for lenvatinib eller pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
9. Alvorligt ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud.
10. Blødning eller trombotiske lidelser eller deltagere med risiko for alvorlig blødning.
11. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

12. Kendte aktive centralnervesystem (CNS) metastaser og/eller carcinomatøs meningitis.

    • Personer med nye eller progressive asymptomatiske små (<1 cm) hjernemetastaser er berettigede, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig CNS-specifik behandling ikke er påkrævet og sandsynligvis ikke er påkrævet under den første behandlingscyklus.
    • Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser (f.eks. strålebehandling af hele hjernen, kirurgi eller strålekirurgi) kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile (dvs. uden tegn på progression ved billeddannelse) i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse bør udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabil og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention.

13. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler).

    *Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.

14. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
15. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
16. Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion. Ingen HIV-test er påkrævet, medmindre det er påbudt af en lokal sundhedsmyndighed.

17. Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) reaktiv) eller kendt aktiv hepatitis C virus (HCV) (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infektion. Bemærk: Der kræves ingen test for hepatitis B (HBV) og hepatitis C, medmindre det er påbudt af en lokal sundhedsmyndighed.

    • Deltagere med kontrolleret hepatitis C er kvalificerede (ingen påviselig HCV RNA kvalitativ) forudsat antiviral behandling afsluttet mindst 4 uger før tilmelding.

    • Deltagere med kontrolleret HBV er kvalificerede, hvis de opfylder følgende kriterier:

      • Antiviral behandling for HBV skal gives i mindst 4 uger, og HBV-virusmængden skal være mindre end 500 IE/ml før den første dosis af forsøgslægemidlet. Deltagere i aktiv HBV-behandling med viral belastning under 100 IE/ml bør forblive på den samme terapi under hele undersøgelsesbehandlingen.
      • Deltagere, der er positive for anti-hepatitis B Core (HBc), negative for HbsAg og negative eller positive for anti-HBs, og som har en HBV-virusbelastning under 100 IE/ml, behøver ikke HBV antiviral profylakse
18. Er kendt for at have aktiv tuberkulose (TB, Bacillus tuberculosis).

19. Diagnostiske vurderinger:

    • Deltagere med urinprotein kreatinin ratio (UPCR) >1 eller proteinuri >-2+ (>=100 mg/dL) på urinanalyse/urin dipstick test vil gennemgå 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering af proteinuri. Deltagere med urinprotein >=1 g/24 timer vil være udelukket.
    • Forlængelse af QTc-interval til > 480 millisekunder (ms). Investigator kan bruge gennemsnittet af 3 triplikater, hvis screening QTc > 450 ms. Genscreening er tilladt efter seponering af medicin, der vides at forlænge QTc. BEMÆRK: Hvis QTcF forlænges til >480 ms i nærvær af en pacemaker, vil deltageren ikke blive udelukket, hvis deltageren anses for at have lav risiko for ventrikulære arytmier af investigator.
    • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under det institutionelle (eller lokale laboratorium) normalområde som bestemt ved multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO).

20. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi lenvatinib plus pembrolizumab er produkter med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger.

    • En kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ højsensitiv graviditetstest (urin eller serum) inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelsesinterventionen.
    • Hvis en urintest ikke kan bekræftes som negativ (f.eks. et positivt eller et tvetydigt resultat), er en serumgraviditetstest påkrævet. I sådanne tilfælde skal deltageren udelukkes fra deltagelse, hvis serumgraviditetsresultatet er positivt.
21. Kvinder, der ammer, er udelukket fra undersøgelsen, fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med lenvatinib plus pembrolizumab (amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med lenvatinib plus pembrolizumab).
22. Har en historie eller aktuelt bevis for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet (inklusive elektrolytabnormiteter, der ikke er blevet korrigeret, f.eks. kalium, calcium, magnesium), som kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, interferere med deltagerens deltagelse fuldt ud undersøgelsens varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage, efter den behandlende investigators mening.

23. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i undersøgelsen.

    Nedenfor er angivet specifikke samtidige terapier eller vaccinationer, der er forbudt under undersøgelsen (undtagelser noteret):

24. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i et forsøg med et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandlingen.

25. Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger eller 5 gange halveringstiden, alt efter hvad der er kortest før studiebehandlingens start.

    Deltagerne skal være kommet sig fra alle bivirkninger (AE) på grund af tidligere behandlinger til <=grad 1 (undtagen alopeci) eller baseline, og <=grad 2 for neuropati.

    • Samtidig administration af hormonbehandling til brystkræft og luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH) analoger til prostatacancer tilladt.
    • Samtidige somatostatinanaloger til funktionelle neuroendokrine tumorer er tilladt i henhold til standardbehandling under forudsætning af en stabil dosis i mindst to måneder, og progressiv sygdom er blevet dokumenteret på denne dosis.
    • Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, hvis der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.
26. Har modtaget tidligere behandling med lenvatinib eller et hvilket som helst anti-programmeret celledødsprotein 1 (PD-1), anti-programmeret dødsligand 1 (PD-L1) eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod et andet stimulerende middel eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137). Behandling med en anden vaskulær endotelvækstfaktorhæmmer (VEGF-hæmmer_ (udover lenvatinib) er tilladt, hvis der er gået mindst 6 måneder efter seponering af behandlingen.
27. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal være kommet sig efter alle strålingsrelaterede toksiciteter (til grad <=1), ikke have behov for kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (<=2 ugers strålebehandling) for ikke-CNS sygdom.
28. Har haft en større operation inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelsesinterventioner. Bemærk: Tilstrækkelig sårheling efter større operation skal vurderes klinisk, uafhængigt af den tid, der er gået for berettigelse.
29. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
30. Patienter, som i øjeblikket får medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet, der inducerer Torsade's de Pointes (TdP), og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin, før studiemedicinsk behandling påbegyndes. En liste over forbudte lægemidler med en kendt risiko for TdP findes i bilag 6.
31. Biologiske responsmodifikatorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor) inden for 4 uger før studiestart. Kronisk erythropoietinbehandling er tilladt, forudsat at der ikke blev foretaget dosisjusteringer inden for 2 måneder før den første dosis af forsøgslægemidlet.
32. Modtog en levende eller svækket vaccine inden for 30 dage efter den planlagte start af studiebehandlingen (C1D1). Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt. Vaccinationer mod coronavirus 2019 (COVID-19) er også tilladt.