Lenvatinib más pembrolizumab en tumores neuroendocrinos G3 bien diferenciados

Criterios de inclusión:

1. Los participantes deben tener WD G3 NET localmente avanzado o no resecable confirmado histológica o citológicamente.

   • páncreas primario.
   • otros sitios primarios: sitio gastrointestinal, sitio primario desconocido, carcinoma neuroendocrino de pulmón con morfología carcinoide u otros sitios primarios no pancreáticos con morfología bien diferenciada (WD) y Ki67 > 20%.
   • WD G3 NET que ocurre de novo o en el entorno de progresión de grado permitido (siempre que se piense que WD G3 NET es la histología dominante en el momento de la inscripción).
   • Los tumores con histología ambigua y/o Ki67 >/=55 % deben revisarse en el centro participante para confirmar que no estén pobremente diferenciados. Los tumores con histología ambigua confirmada se considerarán elegibles.

2. Al menos 1 lesión diana medible según RECIST 1.1, incluidos los siguientes criterios.

   • lesión no ganglionar que mide >=1,0 cm en el diámetro más largo.
   • Lesión de ganglio linfático (NL) que mide >=1,5 cm en el eje corto.
   • la lesión es apta para repetir la medición mediante tomografía computarizada (TC)/resonancia magnética nuclear (RMN) (CT/MRI).
   • la lesión no es <1,5 cm y es el único sitio medible disponible para la biopsia previa al tratamiento.
   • las lesiones previamente tratadas con radiación u otra terapia locorregional se consideran medibles si se ha demostrado progresión en tales lesiones.
   • en el marco de la progresión del grado, se debe hacer todo lo posible para seleccionar lesiones diana medibles que se cree que representan la enfermedad G3 (según los resultados de la biopsia, la tasa de crecimiento del tumor u otras características).

3. Solo los participantes de la Universidad de California, San Francisco (UCSF) son elegibles para la resonancia magnética hiperpolarizada 13C (C13 HP)

   • Al menos dos lesiones medibles que son >=1.0 cm de diámetro, al menos uno accesible a la biopsia percutánea con aguja gruesa y uno (idealmente separado del sitio de la biopsia) susceptible a la resonancia magnética metabólica.
   • Sin contraindicaciones para la resonancia magnética.
   • Sin terapia local previa a la(s) lesión(es) objetivo, a menos que haya progresión clara en la(s) lesión(es).
4. Evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses (Requerido a menos que > 50% de compromiso hepático y/o Ki67 > 30%).
5. Progresión en al menos una línea de tratamiento anterior si Ki67 < 30 %.
6. Edad ≥ 18 años (actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de lenvatinib más pembrolizumab en pacientes < 18 años; los niños están excluidos de este estudio pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos).
7. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) <= 1.

8. Tener una función adecuada de los órganos como se define a continuación (las muestras deben recolectarse dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio):

   • Función adecuada de la médula ósea:
   • Recuento absoluto de neutrófilos >=1500/microlitro (mcL)
   • Plaquetas >=100,000/mcL
   • Hemoglobina >=1,500/mcL
   • Hemoglobina >=9,0 g/dL o >=5,6 mmol/L.
   • Función hepática adecuada,
   • Bilirrubina total <=1.5 X límite superior institucional de lo normal, a menos que esté elevada debido al síndrome de Gilbert y la bilirrubina directa esté dentro de los límites normales.
   • Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) <=2,5 X límite superior normal institucional (ULN) (<=5 × ULN para participantes con metástasis hepáticas).
   • Función renal adecuada,
   • Creatinina <= 1,5 x límite superior institucional de normal OR
   • Depuración de creatinina >=30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × ULN institucional,
   • Proporción de proteína en orina a creatinina (UPCR) <1 (a menos que proteína en orina <1 g/24 horas) O
   • Tira reactiva de proteína en orina <= 1+ (a menos que la proteína en orina <1 g/24 horas).
   • Coagulación: índice internacional normalizado (INR) O tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) <=1.5 × ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante (y PT o aPTT está dentro del rango terapéutico previsto uso de anticoagulantes).
9. El participante (o representante legalmente aceptable) debe tener la capacidad de comprender un documento de consentimiento informado por escrito y la voluntad de firmarlo.
10. Presión arterial (PA) adecuadamente controlada con o sin medicamentos antihipertensivos, definida como PA <140/90 (NOTA: la PA debe controlarse sin cambiar los medicamentos dentro de una semana del día 1 del ciclo 1).
11. Las personas con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
12. Debe tener una expectativa de vida de más de 3 meses, según lo determine el investigador.

13. Etapa 1 (si se somete a MRI C13 HP) y Etapa 2: los pacientes deben aceptar someterse a una biopsia del tumor primario o del tejido metastásico al inicio del estudio, y debe haber una lesión que pueda someterse a biopsia con un riesgo clínico aceptable (a juicio del investigador). ).

    • Los pacientes con biopsias iniciales fallidas pueden someterse a un intento de biopsia adicional (en el mismo sitio o en uno diferente, según lo determine el investigador).
    • Para los pacientes con un sitio primario intacto y sin metástasis en el que se pueda realizar una biopsia de manera segura, se acepta una biopsia del primario, pero debe ser aprobada por el investigador principal.

    • La biopsia tumoral inicial puede omitirse si el tumor es inaccesible y/o si se cree que una biopsia presenta un alto riesgo de procedimiento debido a la ubicación u otros factores:

      ••Si los participantes tienen solo 1 lesión medible según RECIST 1.1, la muestra de biopsia se debe obtener de una lesión no objetivo (o se debe usar tejido de archivo).

    • Si no se puede recolectar tejido tumoral fresco, el investigador principal del estudio general (sitio principal) puede aprobar el uso de tejido de archivo. El uso de tejido de archivo en lugar de una biopsia tumoral fresca se evaluará caso por caso y debe ser aprobado por el IP general del estudio (sitio principal).

      ••Los bloques de tejido fijados en formalina e incluidos en parafina (FFPE) son preferibles a los portaobjetos. Se prefieren las biopsias recién obtenidas al tejido archivado.

    • Los pacientes en etapa 1 que no se someten a una resonancia magnética C13 HP pueden omitir la biopsia inicial. ••Se recomienda el uso de tejido archivado si está accesible.

14. Los participantes masculinos son elegibles para participar si aceptan lo siguiente, desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 7 días después de la última dosis de lenvatinib (y se abstienen de donar esperma durante este período). (Tenga en cuenta que 30 días después de suspender el lenvatinib, si el participante solo recibe pembrolizumab, no se necesitan medidas anticonceptivas masculinas).

    • Ser abstinente de las relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente) y estar de acuerdo en permanecer abstinente O Debe estar de acuerdo en usar anticonceptivos (ver el apéndice 5) a menos que se confirme que es azoospérmico (vasectomizado o secundario a una causa médica). ) como se detalla a continuación:
    • Estar de acuerdo en usar un condón masculino más el uso de un método anticonceptivo adicional por parte de la pareja cuando tenga relaciones sexuales peneanas-vaginales con una WOCBP que actualmente no esté embarazada. Nota: Los hombres con una pareja embarazada o que amamanta deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales entre el pene y la vagina o usar un condón masculino durante cada episodio de penetración entre el pene y la vagina.
    • Tenga en cuenta que 7 días después de suspender el lenvatinib, si el participante solo recibe pembrolizumab, no se necesitan medidas anticonceptivas masculinas.

15. Las participantes femeninas son elegibles si no están embarazadas o amamantando, y al menos 1 de las siguientes condiciones se aplica durante el período de intervención y durante al menos 120 días posteriores a pembrolizumab o 30 días posteriores a lenvatinib, lo que ocurra último:

    • No ser una mujer en edad fértil (WOCBP), por ejemplo, posmenopáusica (sin menstruación durante > 1 año) o esterilizada permanentemente.
    • Es un WOCBP y usa un método anticonceptivo que es altamente efectivo (con una tasa de falla de <1% por año), con baja dependencia del usuario.
    • Abstinencia de relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente) NOTA: El investigador debe evaluar la posibilidad de falla del método anticonceptivo (es decir, incumplimiento, iniciado recientemente) en relación con la primera dosis de la intervención del estudio .

Criterio de exclusión:

1. Tiene carcinoma neuroendocrino pobremente diferenciado (p. ej., NEC de células pequeñas, NEC de células grandes, carcinoma de células de Merkel, carcinoma neuroendocrino de próstata) o NET Grados 1 o 2 de WD (sin evidencia de NET G3).
2. Presión arterial (PA) no controlada (PA sistólica >=140 mmHg o PA diastólica >=90 mmHg) a pesar de un régimen optimizado de medicación antihipertensiva.
3. Malabsorción gastrointestinal significativa o cualquier otra condición que pueda afectar la absorción de lenvatinib.
4. Tiene una fístula gastrointestinal o no gastrointestinal preexistente >= grado 3 (G3).
5. Tiene enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio, accidente vascular cerebral o arritmia cardíaca asociada con inestabilidad hemodinámica. Nota: Se permitiría la arritmia controlada médicamente

6. Evidencia radiográfica de encapsulamiento/invasión/infiltración de vasos sanguíneos importantes (p. ej., arteria carótida) o cavitación intratumoral. Se debe considerar el grado de invasión/infiltración tumoral de los principales vasos sanguíneos debido al riesgo potencial de hemorragia grave asociada con la reducción/necrosis del tumor después del tratamiento con lenvatinib.

   *La afectación de la vena porta o la vena cava inferior por el tumor se permite a discreción del investigador (y se distingue de la invasión a través de la pared de un vaso).

7. Hemoptisis activa o sangrado tumoral (sangre roja brillante de al menos 0,5 cucharaditas) dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
8. Hipersensibilidad (>=G3) o intolerancia conocida a lenvatinib o pembrolizumab o cualquiera de sus excipientes.
9. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.
10. Trastornos hemorrágicos o trombóticos o participantes con riesgo de hemorragia grave.
11. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

12. Metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.

    • Las personas con metástasis cerebrales pequeñas (<1 cm) asintomáticas nuevas o progresivas son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato específico del SNC y es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia.
    • Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas (p. ej., radioterapia total del cerebro, cirugía o radiocirugía) pueden participar siempre que estén radiológicamente estables (es decir, sin evidencia de progresión por imágenes) durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas debe realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estable y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.

13. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

    *La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.

14. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
15. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
16. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requieren pruebas de VIH a menos que lo ordene una autoridad de salud local.

17. Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (VHC) (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado). Nota: No se requieren pruebas de hepatitis B (VHB) y hepatitis C a menos que lo ordene una autoridad de salud local.

    • Los participantes con hepatitis C controlada son elegibles (sin ARN del VHC detectable cualitativamente) siempre que la terapia antiviral se complete al menos 4 semanas antes de la inscripción.

    • Los participantes con VHB controlado son elegibles si cumplen con los siguientes criterios:

      • La terapia antiviral para el VHB debe administrarse durante al menos 4 semanas y la carga viral del VHB debe ser inferior a 500 UI/mL antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los participantes en terapia activa contra el VHB con cargas virales inferiores a 100 UI/mL deben continuar con la misma terapia durante todo el tratamiento del estudio.
      • Los participantes que son positivos para anti-Hepatitis B Core (HBc), negativos para HbsAg y negativos o positivos para anti-HBs, y que tienen una carga viral de VHB inferior a 100 UI/mL, no requieren profilaxis antiviral contra el VHB
18. Se sabe que tiene tuberculosis activa (TB, Bacillus tuberculosis).

19. Evaluaciones de diagnóstico:

    • Los participantes con índice de proteína creatinina en orina (UPCR) >1 o proteinuria >-2+ (>=100 mg/dL) en análisis de orina/prueba de orina con tira reactiva se someterán a una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa de proteinuria. Los participantes con proteína en la orina >=1 g/24 horas no serán elegibles.
    • Prolongación del intervalo QTc a > 480 milisegundos (ms). El investigador puede usar el promedio de 3 triplicados si la detección QTc > 450 ms. Se permite la reevaluación después de la interrupción de cualquier medicamento que prolongue el intervalo QTc. NOTA: Si el QTcF se prolonga a >480 ms en presencia de un marcapasos, no se excluirá al participante si el investigador considera que tiene un riesgo bajo de arritmias ventriculares.
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) por debajo del rango normal institucional (o de laboratorio local) según lo determinado por exploración de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).

20. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque lenvatinib más pembrolizumab son productos con potencial para efectos teratogénicos o abortivos.

    • Una mujer en edad fértil (WOCBP) debe tener una prueba de embarazo altamente sensible negativa (orina o suero) dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
    • Si una prueba de orina no se puede confirmar como negativa (por ejemplo, un resultado positivo o ambiguo), se requiere una prueba de embarazo en suero. En tales casos, la participante debe ser excluida de la participación si el resultado del embarazo en suero es positivo.
21. Las mujeres que están amamantando están excluidas del estudio porque existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con lenvatinib más pembrolizumab (se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con lenvatinib más pembrolizumab).
22. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio (incluidas las anormalidades electrolíticas que no se han corregido, por ejemplo, potasio, calcio, magnesio) que podrían confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante todo el duración del estudio, o no está en el mejor interés del participante para participar, en la opinión del investigador tratante.

23. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del estudio.

    A continuación se enumeran las terapias o vacunas concomitantes específicas que están prohibidas durante el estudio (se indican excepciones):

24. Actualmente participa o ha participado en un ensayo de un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.

25. Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas o 5 veces el tiempo de vida media, lo que sea más corto antes del inicio del tratamiento del estudio.

    Los participantes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos (AE) debidos a terapias anteriores hasta <= Grado 1 (excepto para la alopecia) o al inicio, y <= Grado 2 para neuropatía.

    • Se permite la administración concomitante de terapia hormonal para el cáncer de mama y análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) para el cáncer de próstata.
    • Los análogos de somatostatina concomitantes para tumores neuroendocrinos funcionales están permitidos según el estándar de atención, suponiendo una dosis estable durante al menos dos meses y se ha documentado enfermedad progresiva con esa dosis.
    • Nota: Los participantes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar si han pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.
26. Ha recibido tratamiento previo con lenvatinib o cualquier agente anti-proteína de muerte celular programada 1 (PD-1), ligando de muerte anti-programada 1 (PD-L1) o agente anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro estimulador. o receptor de células T co-inhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137). Se permite el tratamiento con otro inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (inhibidor de VEGF_ (además de lenvatinib) si han transcurrido al menos 6 meses desde la interrupción del tratamiento.
27. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación (hasta un grado <= 1), no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (<= 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el SNC.
28. Se ha sometido a una cirugía mayor en las 3 semanas anteriores a la primera dosis de las intervenciones del estudio. Nota: La cicatrización adecuada de heridas después de una cirugía mayor debe evaluarse clínicamente, independientemente del tiempo transcurrido para la elegibilidad.
29. Ha tenido un alotrasplante de tejido/órgano sólido.
30. Los pacientes que actualmente reciben medicación con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT que induce Torsade's de Pointes (TdP) y el tratamiento no puede suspenderse ni cambiarse a una medicación diferente antes de comenzar el tratamiento con el fármaco del estudio. En el Apéndice 6 se proporciona una lista de medicamentos prohibidos con un riesgo conocido de TdP.
31. Modificadores de la respuesta biológica (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos) dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio. Se permite el tratamiento crónico con eritropoyetina siempre que no se hayan realizado ajustes de dosis en los 2 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
32. Recibió una vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días del inicio planificado del tratamiento del estudio (C1D1). Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas. También se permiten las vacunas contra la enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19).