Lenvatinib Plus pembrolitsumabi hyvin erilaistuneissa G3 neuroendokriinisissa kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Osallistujilla on oltava paikallisesti pitkälle edennyt tai ei-leikkauskelpoinen histologisesti tai sytologisesti vahvistettu WD G3 NET.

   • haima ensisijainen.
   • muut ensisijaiset paikat: maha-suolikanava, tuntematon ensisijainen kohta, keuhkojen neuroendokriininen karsinooma, jolla on karsinoidimorfologia, tai muut ei-haiman primaariset paikat, joilla on hyvin erilaistuva (WD) morfologia ja Ki67 > 20 %.
   • WD G3 NET esiintyy de novo tai arvosanan etenemisen yhteydessä sallittu (edellyttäen, että WD G3 NETin uskotaan olevan hallitseva histologia ilmoittautumisajankohtana).
   • Kasvaimet, joiden histologia on epäselvä ja/tai Ki67 >/=55 %, on tarkistettava osallistuvassa paikassa sen varmistamiseksi, että ne eivät erotu huonosti. Kasvaimet, joiden histologia on vahvistettu epäselvästi, katsotaan kelvollisiksi.

2. Vähintään yksi mitattavissa oleva kohdeleesio RECIST 1.1:n mukaan, mukaan lukien seuraavat kriteerit.

   • solmuton leesio, jonka halkaisija on >=1,0 cm.
   • imusolmukkeiden (LN) vaurio, jonka mitat ovat >=1,5 cm lyhyellä akselilla.
   • leesio soveltuu toistuvaan mittaukseen tietokonetomografialla (CT) / magneettikuvauksella (MRI) (CT/MRI).
   • leesio ei ole alle 1,5 cm ja se on ainoa mitattavissa oleva paikka esikäsittelyä varten.
   • leesiot, joita on aiemmin hoidettu sädehoidolla tai muulla paikallisella hoidolla, katsotaan mitattavissa, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.
   • asteen etenemistä määritettäessä on pyrittävä valitsemaan mitattavissa olevat kohdevauriot, joiden uskotaan edustavan G3-sairautta (biopsiatulosten, kasvaimen kasvunopeuden tai muiden ominaisuuksien perusteella).

3. Kalifornian yliopiston San Franciscon (UCSF) osallistujat - kelpoisuus hyperpolarisoituun 13C (C13 HP) magneettikuvaukseen

   • Ainakin kaksi mitattavissa olevaa leesiota, jotka ovat >=1,0 cm halkaisijaltaan, vähintään yksi, joka on saatavilla perkutaaniseen ydinneulan biopsiaan, ja yksi (ihanteellisesti erillään biopsiapaikasta), johon voidaan tehdä metabolinen MRI.
   • Ei vasta-aiheita MRI:lle.
   • Ei aikaisempaa paikallista hoitoa kohdeleesioihin - ellei leesioissa ole selvää etenemistä.
4. Radiologiset todisteet etenevästä taudista 6 kuukauden kuluessa (pakollinen, ellei maksan vaikutus > 50 % ja/tai Ki67 > 30 %).
5. Eteneminen vähintään yhdellä aikaisemmalla hoitolinjalla, jos Ki67 < 30 %.
6. Ikä > = 18 vuotta (Lenvatinibin ja pembrolitsumabin käytöstä alle 18-vuotiailla potilailla ei ole tällä hetkellä saatavilla tietoja annostelusta tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin).
7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​<= 1.

8. Heillä on riittävä elinten toiminta alla määritellyllä tavalla (näytteet on kerättävä 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista):

   • Riittävä luuytimen toiminta:
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä >=1500/mikrolitra (mcl)
   • Verihiutaleet >=100 000/mcl
   • Hemoglobiini >=1500/mcl
   • Hemoglobiini >=9,0 g/dl tai >=5,6 mmol/l.
   • Riittävä maksan toiminta,
   • Kokonaisbilirubiini <=1,5 X normaalin laitoksen yläraja, ellei se ole kohonnut Gilbertin oireyhtymän vuoksi ja suora bilirubiini on normaalirajojen sisällä.
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi (SGOT) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi (SGPT) <=2,5 X laitoksen normaalin yläraja (ULN) (<=5 × ULN osallistujille, joilla on maksametastaasit).
   • Riittävä munuaisten toiminta,
   • Kreatiniini <= 1,5 x normaalin TAI yläraja
   • Kreatiniinipuhdistuma > = 30 ml/min osallistujalle, jonka kreatiniinitasot > 1,5 × laitoksen ULN,
   • Virtsan proteiini-kreatiniinisuhde (UPCR) <1 (ellei virtsan proteiini <1 g/24 tuntia) TAI
   • Virtsan proteiinin mittatikku <= 1+ (ellei virtsan proteiinia <1 g/24 tuntia).
   • Koagulaatio: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT) Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) <=1,5 × ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa (ja PT tai aPTT on aiotun terapeuttisen alueen sisällä antikoagulanttien käyttö).
9. Osallistujan (tai laillisesti hyväksyttävän edustajan) on kyettävä ymmärtämään kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ja hänen on oltava halukas allekirjoittamaan se.
10. Riittävästi hallittu verenpaine (BP) verenpainelääkkeillä tai ilman, määriteltynä BP <140/90 (HUOMAA: Verenpaine tulee olla hallinnassa ilman lääkkeiden muutosta viikon kuluessa syklin 1 päivästä 1).
11. Tähän tutkimukseen voivat osallistua henkilöt, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
12. Elinajanodote on oltava yli 3 kuukautta tutkijan määrittämänä.

13. Vaihe 1 (jos sille tehdään C13 HP MRI) ja vaihe 2: Potilaiden on suostuttava ottamaan biopsia primaarisesta kasvaimesta tai metastasoituneesta kudoksesta lähtötilanteessa, ja siinä on oltava leesio, josta voidaan ottaa biopsia hyväksyttävällä kliinisellä riskillä (tutkijan arvioiden mukaan). ).

    • Potilaille, joiden lähtötilanteen biopsiat eivät ole onnistuneet, voidaan tehdä uusi biopsiayritys (samassa tai eri paikassa, tutkijan määrittämänä).
    • Potilaille, joilla on ehjä primaarinen ja ei metastaattista kohtaa, josta voidaan ottaa turvallisesti biopsia, primaarisen koepalan biopsia on hyväksyttävä, mutta päätutkijan on hyväksyttävä se.

    • Perustason kasvainbiopsia voidaan jättää pois, jos kasvaimeen ei päästä käsiksi ja/tai biopsian uskotaan aiheuttavan suuren toimenpiteeseen liittyvän riskin sijainnin tai muiden tekijöiden vuoksi:

      ••Jos osallistujilla on vain yksi mitattavissa oleva leesio RECIST 1.1:tä kohden, biopsianäyte tulee ottaa muusta kuin kohdeleesiosta (tai arkistokudosta tulee käyttää).

    • Jos tuoretta kasvainkudosta ei voida kerätä, koko tutkimuksen (johtopaikan) päätutkija voi hyväksyä arkistokudoksen käytön. Arkistoidun kudoksen käyttö tuoreen kasvainbiopsian sijasta arvioidaan tapauskohtaisesti, ja koko tutkimuksen (johtopaikan) PI:n on hyväksyttävä se.

      ••Formaliinikiinnitetyt, parafiiniin upotetut (FFPE) kudoslohkot ovat parempia kuin objektilasit. Äskettäin saadut biopsiat ovat parempia kuin arkistoitu kudos.

    • Vaiheen 1 potilaat, joille ei tehdä C13 HP MRI:tä, voivat jättää lähtötilanteen biopsian pois. ••Arkistoidun kudoksen käyttöä suositellaan, jos se on saatavilla.

14. Miesosallistujat ovat oikeutettuja osallistumaan, jos he suostuvat seuraavaan aloitukseen ensimmäisellä tutkimushoidon annoksella 7 päivään viimeisen lenvatinibiannoksen jälkeen (ja pidättäytyvät luovuttamasta siittiöitä tänä aikana). (Huomaa, että 30 päivää lenvatinibin lopettamisen jälkeen, jos osallistuja käyttää vain pembrolitsumabia, miesten ehkäisyä ei tarvita.)

    • pidättäytyä heteroseksuaalisesta yhdynnästä ensisijaisena ja tavanomaisena elämäntapansa (pitkäaikainen ja jatkuva) ja suostuttava pysymään pidättyväisenä TAI on suostuttava käyttämään ehkäisyä (katso liite 5), ellei ole varmistettu olevan atsoosperminen (vasektomoitu tai toissijainen lääketieteellisestä syystä) ) kuten alla on kuvattu:
    • Hyväksy miehen kondomin ja kumppanin lisäehkäisymenetelmän käyttäminen, kun olet peniksen ja emättimen yhdynnässä WOCBP:n kanssa, joka ei ole tällä hetkellä raskaana. Huomautus: Miesten, joilla on raskaana oleva tai imettävä kumppani, tulee suostua pysymään pidättäytymisestä peniksen ja emättimen välisestä yhdynnästä tai käyttämään mieskondomia jokaisen peniksen ja emättimen tunkeutumisjakson aikana.
    • Huomaa, että 7 päivää lenvatinibin lopettamisen jälkeen, jos osallistuja käyttää vain pembrolitsumabia, miesten ehkäisyä ei tarvita.

15. Naispuoliset osallistujat ovat kelpoisia, jos he eivät ole raskaana tai imetä, ja vähintään yksi seuraavista ehdoista on voimassa interventiojakson aikana ja vähintään 120 päivää pembrolitsumabin tai 30 päivää lenvatinibin jälkeen sen mukaan, kumpi tapahtuu viimeksi:

    • Älä ole hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), esimerkiksi postmenopausaalinen (ei kuukautisia yli 1 vuoden ajan) tai pysyvästi steriloitu.
    • On WOCBP ja käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (epäonnistumisprosentti < 1 % vuodessa) ja vähäinen käyttäjäriippuvuus.
    • Heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytyminen ensisijaisena ja tavanomaisena elämäntapanaan (pitkäaikaisesti ja jatkuvasti) HUOMAUTUS: Tutkijan tulee arvioida ehkäisymenetelmän epäonnistumisen mahdollisuus (eli äskettäin aloitettu noudattamatta jättäminen) suhteessa ensimmäiseen tutkimusinterventioannokseen .

Poissulkemiskriteerit:

1. Hänellä on huonosti erilaistunut neuroendokriininen karsinooma (esim. pienisoluinen NEC, suurisoluinen NEC, Merkel-solusyöpä, eturauhasen neuroendokriininen syöpä) tai WD-aste 1 tai 2 NET (ilman todisteita G3 NET:stä).
2. Hallitsematon verenpaine (BP) (systolinen verenpaine >=140 mmHg tai diastolinen verenpaine >=90 mmHg) optimoidusta verenpainelääkitysohjelmasta huolimatta.
3. Merkittävä maha-suolikanavan imeytymishäiriö tai mikä tahansa muu sairaus, joka saattaa vaikuttaa lenvatinibin imeytymiseen.
4. On olemassa >= asteen 3 (G3) maha-suolikanavan tai ei-gastrointestinaalinen fisteli.
5. Hänellä on kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus 12 kuukauden kuluessa ensimmäisestä tutkimustoimenpiteen annoksesta, mukaan lukien New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti, aivoverisuonionnettomuus tai sydämen rytmihäiriö, joka liittyy hemodynaamiseen epävakauteen. Huomautus: Lääketieteellisesti kontrolloitu rytmihäiriö on sallittu

6. Radiografiset todisteet suuren verisuonen koteloitumisesta/invaasiosta/infiltraatiosta (esim. kaulavaltimosta) tai kasvaimen sisäisestä kavitaatiosta. Kasvaimen invaasion/infiltraatio suuriin verisuoniin on otettava huomioon, koska lenvatinibihoidon jälkeen kasvaimen kutistumiseen/nekroosiin liittyy mahdollista vakavan verenvuodon riskiä.

   *Tuumorin aiheuttama portaalilaskimo tai ala-onttolaskimo on sallittu tutkijan harkinnan mukaan (ja se erotetaan tunkeutumisesta suonen seinämän läpi).

7. Aktiivinen hemoptysis tai kasvainverenvuoto (kirkkaan punaista verta vähintään 0,5 tl) 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
8. Yliherkkyys (>=G3) tai tunnettu intoleranssi lenvatinibille tai pembrolitsumabille tai jollekin sen apuaineelle.
9. Vakava ei-parantuva haava, haavauma tai luunmurtuma.
10. Verenvuoto- tai tromboottiset häiriöt tai osallistujat, joilla on vakava verenvuotoriski.
11. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

12. Tunnetut aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet ja/tai karsinoomatoosi aivokalvontulehdus.

    • Henkilöt, joilla on uusia tai eteneviä oireettomia pieniä (< 1 cm) aivometastaaseja, ovat kelvollisia, jos hoitava lääkäri katsoo, että välitöntä keskushermostokohtaista hoitoa ei tarvita eikä sitä todennäköisesti tarvita ensimmäisen hoitojakson aikana.
    • Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivojen etäpesäkkeitä (esim. kokoaivojen sädehoito, leikkaus tai radiokirurgia), voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja (eli ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä) vähintään 4 viikon ajan toistamalla kuvantamista (huomaa, että uusintakuvaus tulee suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiili ja ilman steroidihoitoa vähintään 14 päivän ajan ennen ensimmäistä tutkimustoimenpiteen annosta.

13. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä).

    *Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.

14. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkokuume.
15. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
16. Hänellä on tiedossa ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio. HIV-testausta ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen ole niin antanut.

17. Hänellä on tiedossa ollut hepatiitti B (määritetään hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virus (HCV) (määritetään HCV RNA:ksi [laadullinen] havaitaan) infektio. Huomautus: Hepatiitti B:n (HBV) ja hepatiitti C:n testausta ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen ole niin määrännyt.

    • Osallistujat, joilla on hallinnassa oleva hepatiitti C, ovat kelvollisia (ei havaittavissa olevaa HCV RNA:ta kvalitatiivisesti), jos viruslääkitys on saatettu päätökseen vähintään 4 viikkoa ennen osallistumista.

    • Osallistujat, joilla on kontrolloitu HBV, ovat kelpoisia, jos he täyttävät seuraavat kriteerit:

      • HBV:n antiviraalista hoitoa on annettava vähintään 4 viikon ajan ja HBV-viruskuorman on oltava alle 500 IU/ml ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Aktiivista HBV-hoitoa saavien, joiden viruskuorma on alle 100 IU/ml, tulee jatkaa samaa hoitoa koko tutkimushoidon ajan.
      • Osallistujat, jotka ovat positiivisia anti-hepatiitti B Core (HBc) suhteen, negatiiviset HbsAg:lle ja negatiiviset tai positiiviset anti-HBs:lle ja joiden HBV-viruskuorma on alle 100 IU/ml, eivät tarvitse HBV:n antiviraalista estohoitoa
18. Tiedetään, että hänellä on aktiivinen tuberkuloosi (TB, Bacillus tuberculosis).

19. Diagnostiset arvioinnit:

    • Osallistujille, joiden virtsan proteiinikreatiniinisuhde (UPCR) >1 tai proteinuria >-2+ (>=100 mg/dl) virtsan/virtsan mittatikkutestin perusteella, suoritetaan 24 tunnin virtsankeräys proteinurian kvantitatiivista arviointia varten. Osallistujat, joiden virtsan proteiini on >=1 g/24 tuntia, eivät kelpaa.
    • QTc-ajan pidentyminen > 480 millisekuntiin (ms). Tutkija voi käyttää keskimäärin 3 kolminkertaista testiä, jos seulonta QTc > 450 ms. Uudelleenseulonta on sallittu kaikkien QTc-ajan pidentävien lääkkeiden käytön lopettamisen jälkeen. HUOMAA: Jos QTcF pidentyy > 480 ms sydämentahdistimen läsnä ollessa, osallistujaa ei suljeta pois, jos tutkija katsoo, että osallistujalla on alhainen kammion rytmihäiriöiden riski.
    • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) alle laitoksen (tai paikallisen laboratorion) normaalin alueen, joka on määritetty moniportaisella keräysskannauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO).

20. Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska lenvatinibi ja pembrolitsumabi ovat tuotteita, joilla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia.

    • Hedelmällisessä iässä olevalla naisella (WOCBP) on oltava negatiivinen erittäin herkkä raskaustesti (virtsa tai seerumi) 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimustoimenpiteen annoksesta.
    • Jos virtsakoetta ei voida vahvistaa negatiiviseksi (esim. positiivinen tai epäselvä tulos), on tehtävä seerumin raskaustesti. Tällaisissa tapauksissa osallistuja on suljettava pois osallistumisesta, jos seerumin raskaustulos on positiivinen.
21. Imettävät naiset suljetaan pois tutkimuksesta, koska imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, joka on seurausta äidin hoidosta lenvatinibillä ja pembrolitsumabilla (imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan lenvatinibillä ja pembrolitsumabilla).
22. Hänellä on aiempia tai nykyisiä todisteita tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta (mukaan lukien elektrolyyttipoikkeavuudet, joita ei ole korjattu, esim. kalium, kalsium, magnesium), jotka voivat sekoittaa tutkimuksen tuloksia tai häiritä osallistujan osallistumista täysimääräisesti tutkimuksen keston ajan tai se ei ole osallistujan edun mukaista osallistua hoitavan tutkijan mielestä.

23. Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten mukaisesti.

    Alla on lueteltu tietyt samanaikaiset hoidot tai rokotukset, jotka ovat kiellettyjä tutkimuksen aikana (poikkeukset mainitaan):

24. Osallistuu tällä hetkellä tai on osallistunut tutkimuslaitteen kokeeseen 4 viikon aikana ennen ensimmäistä koehoitoannosta.

25. On saanut aikaisempaa systeemistä syövän vastaista hoitoa, mukaan lukien tutkimusaineet, 4 viikon tai 5 kertaa puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on lyhyempi ennen tutkimushoidon aloittamista.

    Osallistujien on täytynyt toipua kaikista aiemmista hoidoista johtuvista haittatapahtumista (AE) <= asteeseen 1 (paitsi hiustenlähtöön) tai lähtötasoon ja <= asteeseen 2 neuropatiaan.

    • Rintasyövän hormonihoidon ja eturauhassyövän luteinisoivan hormonin vapauttavan hormonin (LHRH) analogien samanaikainen antaminen sallittu.
    • Samanaikainen somatostatiinianalogien käyttö toiminnallisiin neuroendokriinisiin kasvaimiin on sallittu hoidon standardin mukaisesti olettaen, että annos on vakaa vähintään kahden kuukauden ajan ja etenevä sairaus on dokumentoitu tällä annoksella.
    • Huomautus: Osallistujat, jotka ovat siirtyneet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua, jos edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta on kulunut 4 viikkoa.
26. on saanut aikaisempaa hoitoa lenvatinibillä tai millä tahansa anti-ohjelmoidulla solukuolemaproteiinilla 1 (PD-1), anti-ohjelmoidulla kuolemaligandilla 1 (PD-L1) tai anti-PD-L2-aineella tai muuhun stimulaattoriin suunnatulla aineella tai koinhiboiva T-solureseptori (esim. CTLA-4, OX 40, CD137). Hoito toisella verisuonten endoteelin kasvutekijän estäjillä (VEGF-inhibiittori_ (lenvatinibin lisäksi) on sallittu, jos hoidon lopettamisesta on kulunut vähintään 6 kuukautta.
27. On saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista (asteeseen <=1), he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Muiden kuin keskushermoston sairauksien palliatiivisessa säteilyssä (<=2 viikkoa sädehoitoa) sallitaan 1 viikon pesu.
28. Hänelle on tehty suuri leikkaus 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimusinterventioiden annosta. Huomautus: Haavojen riittävä paraneminen suuren leikkauksen jälkeen on arvioitava kliinisesti riippumatta kelpoisuusajankohdasta.
29. Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
30. Potilaita, jotka saavat parhaillaan lääkitystä, jonka tiedetään aiheuttavan Torsaden de Pointes (TdP) aiheuttavan QT-ajan pidentymisen riskiä, ​​ja hoitoa ei voida keskeyttää tai vaihtaa toiseen lääkkeeseen ennen tutkimuslääkehoidon aloittamista. Luettelo kielletyistä huumeista, joilla on tunnettu TdP-riski, on liitteessä 6.
31. Biologisen vasteen modifioijat (esim. granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä) 4 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa. Krooninen erytropoietiinihoito on sallittu, jos annosta ei ole muutettu 2 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
32. Sai elävän tai heikennetyn rokotteen 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta (C1D1). Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja. Myös vuoden 2019 koronavirustautirokotukset (COVID-19) ovat sallittuja.