Lenvatinib plus Pembrolizumab u dobře diferencovaných G3 neuroendokrinních nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci musí mít lokálně pokročilé nebo neresekovatelné histologicky nebo cytologicky potvrzené WD G3 NET.

   • primární slinivka břišní.
   • jiná primární místa: gastrointestinální místo, neznámé primární místo, plicní neuroendokrinní karcinom s karcinoidní morfologií nebo jiná nepankreatická primární místa s dobře diferencovanou (WD) morfologií a Ki67 > 20 %.
   • WD G3 NET vyskytující se de novo nebo v nastavení stupně progrese je povolena (za předpokladu, že WD G3 NET je považována za dominantní histologii v době zařazení).
   • Nádory s nejednoznačnou histologií a/nebo Ki67 >/=55 % musí být zkontrolovány v participujícím místě, aby se potvrdilo, že nejsou špatně diferencované. Nádory s potvrzenou nejednoznačnou histologií budou považovány za způsobilé.

2. Alespoň 1 měřitelná cílová léze podle RECIST 1.1, včetně následujících kritérií.

   • nenodální léze, která měří >=1,0 cm v nejdelším průměru.
   • léze lymfatických uzlin (LN), která měří >=1,5 cm v krátké ose.
   • léze je vhodná pro opakované měření pomocí počítačové tomografie (CT) / magnetické rezonance (MRI) (CT/MRI).
   • léze není <1,5 cm a je jediným měřitelným místem dostupným pro biopsii před léčbou.
   • léze dříve léčené ozařováním nebo jinou lokoregionální terapií se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
   • v nastavení stupně progrese by měl být učiněn každý pokus vybrat měřitelné cílové léze, o kterých se předpokládá, že představují onemocnění G3 (na základě výsledků biopsie, rychlosti růstu nádoru nebo jiných znaků).

3. Pouze účastníci z University of California, San Francisco (UCSF) – způsobilost pro hyperpolarizované 13C (C13 HP) MRI

   • Alespoň dvě měřitelné léze, které jsou >=1,0 cm v průměru, alespoň jeden přístupný pro perkutánní jádrovou biopsii a jeden (ideálně oddělený od místa biopsie) přístupný metabolické MRI.
   • Žádné kontraindikace k MRI.
   • Žádná předchozí lokální léčba cílových lézí (lézí) - pokud není jasná progrese v lézích (lézích).
4. Rentgenový průkaz progresivního onemocnění během 6 měsíců (vyžadováno, pokud >50 % postižení jater a/nebo Ki67 > 30 %).
5. Progrese při alespoň jedné předchozí linii terapie, pokud Ki67 < 30 %.
6. Věk >=18 let (V současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití lenvatinibu a pembrolizumabu u pacientů <18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie).
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1.

8. Mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno níže (vzorky musí být odebrány do 14 dnů před zahájením studijní léčby):

   • Přiměřená funkce kostní dřeně:
   • Absolutní počet neutrofilů >=1 500/mikrolitr (mcL)
   • Krevní destičky >=100 000/mcl
   • Hemoglobin >=1500/mcl
   • Hemoglobin >=9,0 g/dl nebo >=5,6 mmol/l.
   • Přiměřená funkce jater,
   • Celkový bilirubin <=1,5násobek ústavní horní hranice normálu, pokud není zvýšen v důsledku Gilbertova syndromu a přímý bilirubin je v normálních mezích.
   • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvová transamináza (SGPT) <=2,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (<=5 × ULN pro účastníky s jaterní metastázy).
   • Přiměřená funkce ledvin,
   • Kreatinin <= 1,5 x ústavní horní hranice normálního OR
   • Clearance kreatininu >=30 ml/min u účastníka s hladinami kreatininu >1,5 × institucionální ULN,
   • Poměr bílkovin v moči ke kreatininu (UPCR) <1 (pokud bílkoviny v moči <1 g/24 hodin) NEBO
   • Měrka bílkovin v moči <= 1+ (pokud není bílkovina v moči <1 g/24 hodin).
   • Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) <=1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu (a PT nebo aPTT je v zamýšleném terapeutickém rozmezí užívání antikoagulancií).
9. Účastník (nebo právně přijatelný zástupce) musí mít schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a ochotu jej podepsat.
10. Adekvátně kontrolovaný krevní tlak (TK) s antihypertenzními léky nebo bez nich, definovaný jako TK <140/90 (POZNÁMKA: TK by měl být kontrolován beze změny léků během jednoho týdne od prvního dne cyklu 1).
11. Do této studie jsou způsobilí jedinci s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu.
12. Musí mít očekávanou délku života delší než 3 měsíce, jak určí vyšetřovatel.

13. Fáze 1 (pokud podstupují C13 HP MRI) a Fáze 2: Pacienti musí souhlasit s biopsií primárního nádoru nebo metastatické tkáně na začátku studie a musí existovat léze, kterou lze biopsii provést s přijatelným klinickým rizikem (podle posouzení zkoušejícího ).

    • Pacienti s neúspěšnými základními biopsiemi mohou podstoupit další pokus o biopsii (na stejném nebo jiném místě, které určí zkoušející).
    • U pacientů s intaktním primárním a žádným metastatickým místem, které lze bezpečně biopsii provést, je biopsie primárního orgánu přijatelná, ale musí být schválena hlavním zkoušejícím.

    • Základní biopsii nádoru lze vynechat, pokud je nádor nepřístupný a/nebo se předpokládá, že biopsie představuje vysoké procedurální riziko v důsledku umístění nebo jiných faktorů:

      ••Pokud mají účastníci pouze 1 měřitelnou lézi na RECIST 1.1, měl by být bioptický vzorek získán z necílové léze (nebo by měla být použita archivní tkáň).

    • Pokud nelze odebrat čerstvou nádorovou tkáň, hlavní řešitel studie (vedoucí místo) může schválit použití archivní tkáně. Použití archivní tkáně místo čerstvé biopsie nádoru bude hodnoceno případ od případu a musí být schváleno PI pro celkovou studii (vedoucí místo).

      ••Tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE) jsou upřednostňovány před sklíčky. Nově získané biopsie jsou upřednostňovány před archivovanou tkání.

    • Pacienti ve stádiu 1, kteří nepodstupují C13 HP MRI, mohou vynechat základní biopsii. ••Použití archivované tkáně se doporučuje, pokud je dostupné.

14. Mužští účastníci se mohou zúčastnit, pokud souhlasí s následujícím počínaje první dávkou studijní terapie do 7 dnů po poslední dávce lenvatinibu (a během tohoto období se zdrží darování spermatu). (Všimněte si, že 30 dní po ukončení léčby lenvatinibem, pokud účastník užívá pouze pembrolizumab, nejsou zapotřebí žádná mužská antikoncepční opatření.)

    • Zdržovat se heterosexuálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (abstinovat dlouhodobě a trvale) a souhlasit s tím, že zůstanete abstinentem NEBO Musíte souhlasit s používáním antikoncepce (viz příloha 5), ​​pokud se nepotvrdí, že je azoospermický (vasektomovaný nebo sekundární ze zdravotních důvodů ), jak je popsáno níže:
    • Souhlaste s použitím mužského kondomu a partnerského použití další antikoncepční metody, když máte penilní-vaginální styk s WOCBP, která v současné době není těhotná. Poznámka: Muži s těhotnou nebo kojící partnerkou musí souhlasit s tím, že se zdrží vaginálního pohlavního styku nebo budou používat mužský kondom během každé epizody vaginální penetrace penisu.
    • Vezměte prosím na vědomí, že 7 dní po ukončení léčby lenvatinibem, pokud účastník užívá pouze pembrolizumab, nejsou zapotřebí žádná mužská antikoncepční opatření.

15. Účastnice jsou způsobilé, pokud nejsou těhotné nebo nekojí, a během období intervence a alespoň 120 dní po pembrolizumabu nebo 30 dní po lenvatinibu platí alespoň jedna z následujících podmínek, podle toho, co nastane později:

    • Nesmí být žena ve fertilním věku (WOCBP), např. postmenopauzální (bez menstruace déle než 1 rok) nebo trvale sterilizovaná.
    • Je WOCBP a používá antikoncepční metodu, která je vysoce účinná (s mírou selhání < 1 % ročně) s nízkou uživatelskou závislostí.
    • Abstinence od heterosexuálního styku jako jejich preferovaný a obvyklý životní styl (abstinent na dlouhodobé a trvalé bázi) POZNÁMKA: Zkoušející by měl vyhodnotit potenciál selhání antikoncepční metody (tj. nedodržování, nedávno zahájené) ve vztahu k první dávce studijní intervence .

Kritéria vyloučení:

1. Má špatně diferencovaný neuroendokrinní karcinom (např. malobuněčný NEC, velkobuněčný NEC, karcinom z Merkelových buněk, neuroendokrinní karcinom prostaty) nebo WD stupně 1 nebo 2 NET (bez průkazu G3 NET).
2. Nekontrolovaný krevní tlak (TK) (systolický TK >=140 mmHg nebo diastolický TK >=90 mmHg) navzdory optimalizovanému režimu antihypertenzní medikace.
3. Významná gastrointestinální malabsorpce nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit absorpci lenvatinibu.
4. Má již existující gastrointestinální nebo negastrointestinální píštěl >= stupně 3 (G3).
5. Má klinicky významné kardiovaskulární onemocnění do 12 měsíců od první dávky studijní intervence, včetně městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo srdeční arytmie spojené s hemodynamickou nestabilitou. Poznámka: Lékařsky kontrolovaná arytmie by byla povolena

6. Radiografický důkaz opouzdření/invaze/infiltrace velkých krevních cév (např. krční tepna) nebo intratumorální kavitace. Vzhledem k potenciálnímu riziku závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou tumoru po léčbě lenvatinibem je třeba zvážit stupeň nádorové invaze/infiltrace velkých krevních cév.

   *Postižení portální žíly nebo dolní duté žíly nádorem je povoleno podle uvážení zkoušejícího (a odlišuje se od invaze stěnou cévy).

7. Aktivní hemoptýza nebo krvácení z nádoru (jasně červená krev v množství alespoň 0,5 čajové lžičky) během 3 týdnů před první dávkou studovaného léku.
8. Hypersenzitivita (>=G3) nebo známá intolerance na lenvatinib nebo pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
9. Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti.
10. Krvácení nebo trombotické poruchy nebo účastníci s rizikem závažného krvácení.
11. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.

12. Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida.

    • Jedinci s novými nebo progresivními asymptomatickými malými (<1 cm) metastázami v mozku jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že okamžitá léčba specifická pro CNS není nutná a je nepravděpodobné, že bude nutná během prvního cyklu terapie.
    • Účastníci s dříve léčenými metastázami v mozku (např. radiační terapie celého mozku, chirurgický zákrok nebo radiochirurgie) se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní (tj. bez důkazu progrese zobrazením) po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by měla být provedena během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní intervence.

13. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv).

    *Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.

14. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
15. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
16. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.

17. Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg)) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (HCV) (definovanou jako HCV RNA [kvalitativní] je detekována). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B (HBV) a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.

    • Účastníci s kontrolovanou hepatitidou C jsou způsobilí (bez detekovatelné kvalitativní HCV RNA) za předpokladu, že antivirová terapie byla dokončena alespoň 4 týdny před zařazením.

    • Účastníci s kontrolovaným HBV jsou způsobilí, pokud splňují následující kritéria:

      • Antivirová terapie HBV musí být podávána po dobu alespoň 4 týdnů a virová zátěž HBV musí být nižší než 500 IU/ml před první dávkou studovaného léku. Účastníci aktivní terapie HBV s virovou zátěží pod 100 IU/ml by měli zůstat na stejné terapii po celou dobu studijní léčby.
      • Účastníci, kteří jsou pozitivní na anti-Hepatitis B Core (HBc), negativní na HbsAg a negativní nebo pozitivní na anti-HBs a kteří mají virovou zátěž HBV nižší než 100 IU/ml, nevyžadují antivirovou profylaxi HBV
18. Je známo, že má aktivní tuberkulózu (TBC, Bacillus tuberculosis).

19. Diagnostická hodnocení:

    • Účastníci s poměrem proteinu kreatininu v moči (UPCR) >1 nebo proteinurií >-2+ (>=100 mg/dl) při analýze moči/testování močovými proužky podstoupí 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení proteinurie. Účastníci s bílkovinami v moči >=1 g/24 hodin nebudou způsobilí.
    • Prodloužení intervalu QTc na > 480 milisekund (ms). Zkoušející může použít průměr ze 3 triplikátů, pokud screening QTc > 450 ms. Rescreening je povolen po vysazení jakýchkoli léků, o kterých je známo, že prodlužují QTc. POZNÁMKA: Pokud se QTcF prodlouží na > 480 ms v přítomnosti kardiostimulátoru, nebude účastník vyloučen, pokud má zkoušející za účastníka nízké riziko komorových arytmií.
    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) pod institucionálním (nebo místním laboratorním) normálním rozsahem, jak bylo stanoveno multigovaným akvizičním skenem (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO).

20. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože lenvatinib plus pembrolizumab jsou přípravky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků.

    • Žena v plodném věku (WOCBP) musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test (moč nebo sérum) do 14 dnů od první dávky studijní intervence.
    • Pokud test moči nemůže být potvrzen jako negativní (např. pozitivní nebo nejednoznačný výsledek), je vyžadován sérový těhotenský test. V takových případech musí být účastnice vyloučena z účasti, pokud je výsledek těhotenství v séru pozitivní.
21. Kojící ženy jsou ze studie vyloučeny, protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matek lenvatinibem plus pembrolizumabem (kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena lenvatinibem plus pembrolizumabem).
22. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorních abnormalitách (včetně elektrolytových abnormalit, které nebyly upraveny, např. draslík, vápník, hořčík), které by mohly zkreslit výsledky studie a narušit účast účastníka v plném rozsahu trvání studie, nebo podle názoru ošetřujícího zkoušejícího není účast v nejlepším zájmu účastníka.

23. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.

    Níže jsou uvedeny specifické souběžné terapie nebo očkování, které jsou během studie zakázány (uvedené výjimky):

24. V současné době se účastní nebo se účastnil zkoušky zkoumaného zařízení během 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby.

25. Absolvoval předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů nebo 5násobku poločasu, podle toho, co je kratší před zahájením studijní léčby.

    Účastníci se musí zotavit ze všech nežádoucích příhod (AE) v důsledku předchozích terapií do <= 1. stupně (kromě alopecie) nebo výchozí hodnoty a <= 2. stupně pro neuropatii.

    • Současné podávání hormonální terapie u rakoviny prsu a analogů hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) u rakoviny prostaty povoleno.
    • Souběžné podávání analogů somatostatinu pro funkční neuroendokrinní nádory je povoleno podle standardní péče za předpokladu stabilní dávky po dobu alespoň dvou měsíců a při této dávce bylo zdokumentováno progresivní onemocnění.
    • Poznámka: Účastníci, kteří vstoupili do následné fáze výzkumné studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.
26. podstoupil předchozí léčbu lenvatinibem nebo jakýmkoli proteinem proti programované buněčné smrti 1 (PD-1), ligandem proti programované smrti 1 (PD-L1) nebo anti-PD-L2 látkou nebo látkou zaměřenou na jiný stimulátor nebo koinhibiční T-buněčný receptor (např. CTLA-4, OX 40, CD137). Léčba jiným inhibitorem vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (inhibitor VEGF_ (kromě lenvatinibu) je povolena, pokud od ukončení léčby uplynulo alespoň 6 měsíců).
27. Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací (do stupně <=1), nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (<=2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní vymývací procedura.
28. Prodělal větší chirurgický zákrok během 3 týdnů před první dávkou studijních intervencí. Poznámka: Adekvátní hojení ran po velkém chirurgickém zákroku musí být posouzeno klinicky, nezávisle na uplynulém čase pro způsobilost.
29. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
30. Pacienti, kteří v současné době dostávají léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu indukujícího Torsade's de Pointes (TdP), a léčbu nelze před zahájením léčby studovaným lékem přerušit ani přejít na jinou medikaci. Seznam zakázaných léků se známým rizikem TdP je uveden v příloze 6.
31. Modifikátory biologické odezvy (např. faktor stimulující kolonie granulocytů) během 4 týdnů před vstupem do studie. Chronická léčba erytropoetinem je povolena za předpokladu, že během 2 měsíců před první dávkou studovaného léku nebyly provedeny žádné úpravy dávky.
32. Obdrželi živou nebo atenuovanou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní léčby (C1D1). Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny. Povoleno je také očkování proti koronavirové nemoci 2019 (COVID-19).