Lenvatinib Plus Pembrolizumab w dobrze zróżnicowanych guzach neuroendokrynnych G3

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy muszą mieć lokalnie zaawansowaną lub nieoperacyjną histologicznie lub cytologicznie potwierdzoną WD G3 NET.

   • trzustka pierwotna.
   • inne ogniska pierwotne: żołądkowo-jelitowe, nieznane ognisko pierwotne, rak neuroendokrynny płuca o morfologii rakowiaka lub inne ogniska pierwotne inne niż trzustkowe o morfologii dobrze zróżnicowanej (WD) i Ki67 > 20%.
   • WD G3 NET występujący de novo lub w ramach progresji stopnia jest dozwolony (pod warunkiem, że WD G3 NET jest uważany za dominującą histologię w momencie włączenia).
   • Guzy o niejednoznacznej histologii i/lub Ki67 >/=55% muszą zostać poddane przeglądowi w uczestniczącym ośrodku, aby potwierdzić, że nie są słabo zróżnicowane. Guzy z potwierdzoną niejednoznaczną histologią zostaną uznane za kwalifikujące się.

2. Co najmniej 1 mierzalna zmiana docelowa zgodnie z RECIST 1.1, w tym następujące kryteria.

   • zmiana niewęzłowa o najdłuższej średnicy >=1,0 cm.
   • zmiana węzła chłonnego (LN) o wymiarach >=1,5 cm w osi krótkiej.
   • zmiana nadaje się do powtórnego pomiaru za pomocą tomografii komputerowej (CT) / rezonansu magnetycznego (MRI) (CT/MRI).
   • zmiana nie jest mniejsza niż 1,5 cm i jest jedynym możliwym do zmierzenia miejscem, w którym można wykonać biopsję przed leczeniem.
   • zmiany wcześniej leczone promieniowaniem lub inną terapią lokoregionalną uważa się za mierzalne, jeśli wykazano progresję takich zmian.
   • w przypadku progresji stopnia należy dołożyć wszelkich starań, aby wybrać mierzalne zmiany docelowe, które uważa się za reprezentujące chorobę G3 (na podstawie wyników biopsji, tempa wzrostu guza lub innych cech).

3. Tylko uczestnicy Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco (UCSF) — uprawnienie do badania MRI z hiperpolaryzacją 13C (C13 HP)

   • Co najmniej dwie mierzalne zmiany, które są >=1,0 cm średnicy, co najmniej jeden dostępny do przezskórnej biopsji gruboigłowej i jeden (najlepiej oddzielony od miejsca biopsji) nadający się do metabolicznego rezonansu magnetycznego.
   • Brak przeciwwskazań do MRI.
   • Brak wcześniejszej terapii miejscowej w docelowych zmianach chorobowych (zmianach) - chyba że wyraźna progresja w zmianach (zmianach).
4. Radiograficzne dowody na postępującą chorobę w ciągu 6 miesięcy (Wymagane, chyba że >50% zajęcia wątroby i/lub Ki67 >30%).
5. Progresja w co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia, jeśli Ki67 < 30%.
6. Wiek >=18 lat (Obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania lenwatynibu i pembrolizumabu u pacjentów w wieku <18 lat; dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych).
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1.

8. Mieć odpowiednią funkcję narządów, jak określono poniżej (Próbki należy pobrać w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania):

   • Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:
   • Bezwzględna liczba neutrofili >=1500/mikrolitr (ml)
   • Płytki >=100 000/ml
   • Hemoglobina >=1500/ml
   • Hemoglobina >=9,0 g/dl lub >=5,6 mmol/l.
   • Odpowiednia czynność wątroby,
   • Bilirubina całkowita <=1,5 x górna granica normy w placówce, chyba że jest podwyższona z powodu zespołu Gilberta, a bilirubina bezpośrednia mieści się w granicach normy.
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy <=2,5 X górna granica normy (GGN) instytucji (<=5 × GGN dla uczestników z przerzuty do wątroby).
   • Odpowiednia czynność nerek,
   • Kreatynina <= 1,5 x instytucjonalna górna granica normy OR
   • Klirens kreatyniny >=30 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny >1,5 × ULN w placówce,
   • Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) <1 (chyba że białko w moczu <1 g/24 h) LUB
   • Paskowy wskaźnik poziomu białka w moczu <= 1+ (chyba że białko w moczu <1 g/24 godz.).
   • Koagulacja: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) <=1,5 × ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe (a PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowanie antykoagulantów).
9. Uczestnik (lub prawnie akceptowalny przedstawiciel) musi być w stanie zrozumieć dokument dotyczący pisemnej świadomej zgody i chcieć go podpisać.
10. Odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi (BP) z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez, określone jako BP <140/90 (UWAGA: BP powinno być kontrolowane bez zmiany leków w ciągu jednego tygodnia od dnia 1. cyklu 1.).
11. Do tego badania kwalifikują się osoby z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia.
12. Musi mieć oczekiwaną długość życia dłuższą niż 3 miesiące, zgodnie z ustaleniami badacza.

13. Etap 1 (jeśli poddawany jest C13 HP MRI) i Etap 2: Pacjenci muszą wyrazić zgodę na wykonanie biopsji guza pierwotnego lub tkanki przerzutowej na początku badania i musi istnieć zmiana, którą można poddać biopsji przy akceptowalnym ryzyku klinicznym (w ocenie badacza ).

    • Pacjenci, u których wyjściowa biopsja nie powiodła się, mogą zostać poddani dodatkowej próbie biopsji (w tym samym lub innym miejscu, określonym przez badacza).
    • W przypadku pacjentów z nienaruszonym ogniskiem pierwotnym i bez przerzutów, które można bezpiecznie poddać biopsji, biopsja ogniska pierwotnego jest dopuszczalna, ale musi zostać zatwierdzona przez głównego badacza.

    • Wyjściową biopsję guza można pominąć, jeśli guz jest niedostępny i/lub uważa się, że biopsja wiąże się z wysokim ryzykiem zabiegu ze względu na lokalizację lub inne czynniki:

      ••Jeśli uczestnicy mają tylko 1 mierzalną zmianę chorobową na RECIST 1.1, biopsję należy pobrać ze zmiany niedocelowej (lub należy użyć tkanki archiwalnej).

    • Jeśli nie można pobrać świeżej tkanki guza, główny badacz całego badania (ośrodka prowadzącego) może zatwierdzić użycie archiwalnej tkanki. Wykorzystanie tkanki archiwalnej zamiast świeżej biopsji guza będzie oceniane indywidualnie dla każdego przypadku i musi zostać zatwierdzone przez PI całego badania (ośrodka prowadzącego).

      ••Bloki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) są preferowane zamiast szkiełek. Nowo uzyskane biopsje są preferowane w stosunku do zarchiwizowanych tkanek.

    • Pacjenci w stadium 1, którzy nie są poddawani C13 HP MRI, mogą pominąć wyjściową biopsję. ••Zachęca się do korzystania z zarchiwizowanych tkanek, jeśli są dostępne.

14. Mężczyźni kwalifikują się do udziału, jeśli wyrażą zgodę na rozpoczęcie od pierwszej dawki badanej terapii do 7 dni po ostatniej dawce lenwatynibu (i powstrzymają się od oddawania nasienia w tym okresie). (Należy pamiętać, że 30 dni po odstawieniu lenwatynibu, jeśli uczestnik przyjmuje wyłącznie pembrolizumab, nie są potrzebne żadne środki antykoncepcyjne dla mężczyzn).

    • Być abstynentem od stosunków heteroseksualnych jako preferowanego i zwykłego stylu życia (abstynencja długoterminowa i uporczywa) i zgodzić się na zachowanie abstynencji LUB Musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji (patrz załącznik 5), chyba że zostanie potwierdzona azoospermia (wazektomia lub przyczyna medyczna) ) jak opisano poniżej:
    • Zgódź się na używanie męskiej prezerwatywy oraz partnerskiej dodatkowej metody antykoncepcji podczas stosunku prąciowo-pochwowego z WOCBP, która nie jest obecnie w ciąży. Uwaga: Mężczyźni mający partnerkę w ciąży lub karmiącą piersią muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji od stosunku prącie-pochwa lub na stosowanie męskiej prezerwatywy podczas każdego epizodu penetracji prącia i pochwy.
    • Należy pamiętać, że 7 dni po odstawieniu lenwatynibu, jeśli uczestnik przyjmuje wyłącznie pembrolizumab, nie jest wymagana żadna antykoncepcja dla mężczyzn.

15. Uczestniczki kwalifikują się, jeśli nie są w ciąży ani nie karmią piersią, a podczas okresu interwencji i przez co najmniej 120 dni po pembrolizumabie lub 30 dni po lenwatynibie, w zależności od tego, co nastąpi później, spełniony jest co najmniej 1 z poniższych warunków:

    • Nie być kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP), np. po menopauzie (brak miesiączki przez > 1 rok) lub trwale wysterylizowana.
    • Jest WOCBP i stosuje metodę antykoncepcji, która jest wysoce skuteczna (ze wskaźnikiem niepowodzeń <1% rocznie), przy niskim uzależnieniu od użytkownika.
    • Abstynencja od stosunków heteroseksualnych jako preferowany i zwykły styl życia (abstynencja długoterminowa i uporczywa) UWAGA: Badacz powinien ocenić możliwość niepowodzenia metody antykoncepcji (tj. nieprzestrzegania zaleceń, niedawno rozpoczętej) w związku z pierwszą dawką badanej interwencji .

Kryteria wyłączenia:

1. Ma słabo zróżnicowanego raka neuroendokrynnego (np. drobnokomórkowy NEC, wielkokomórkowy NEC, rak z komórek Merkla, rak neuroendokrynny gruczołu krokowego) lub WD stopnia 1 lub 2 NET (bez cech G3 NET).
2. Niekontrolowane ciśnienie krwi (BP) (ciśnienie skurczowe >=140 mmHg lub rozkurczowe >=90 mmHg) pomimo zoptymalizowanego schematu podawania leków przeciwnadciśnieniowych.
3. Znaczące zaburzenia wchłaniania z przewodu pokarmowego lub jakikolwiek inny stan, który może wpływać na wchłanianie lenwatynibu.
4. Ma wcześniej istniejącą przetokę żołądkowo-jelitową lub pozażołądkową >= stopnia 3 (G3).
5. Ma klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową w ciągu 12 miesięcy od pierwszej dawki badanej interwencji, w tym zastoinową niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA), niestabilną dusznicę bolesną, zawał mięśnia sercowego, incydent naczyniowo-mózgowy lub arytmię serca związaną z niestabilnością hemodynamiczną. Uwaga: medycznie kontrolowana arytmia byłaby dozwolona

6. Radiograficzne dowody otoczki/inwazji/nacieku głównych naczyń krwionośnych (np. tętnicy szyjnej) lub kawitacji wewnątrz guza. Należy wziąć pod uwagę stopień naciekania/naciekania przez guza głównych naczyń krwionośnych ze względu na potencjalne ryzyko ciężkiego krwotoku związanego z kurczeniem się/martwicą guza po leczeniu lenwatynibem.

   *Zajęcie żyły wrotnej lub żyły głównej dolnej przez guz jest dozwolone według uznania badacza (i różni się od naciekania przez ścianę naczynia).

7. Czynne krwioplucie lub krwawienie z guza (jasnoczerwona krew w ilości co najmniej 0,5 łyżeczki) w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
8. Nadwrażliwość (>=G3) lub znana nietolerancja na lenwatynib lub pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
9. Poważna niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości.
10. Zaburzenia krwotoczne lub zakrzepowe lub uczestnicy zagrożeni ciężkim krwotokiem.
11. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

12. Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

    • Osoby z nowymi lub postępującymi bezobjawowymi małymi (<1 cm) przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli lekarz prowadzący stwierdzi, że natychmiastowe leczenie ukierunkowane na OUN nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, aby było wymagane podczas pierwszego cyklu terapii.
    • Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu (np. radioterapią całego mózgu, zabiegiem chirurgicznym lub radiochirurgią) mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są radiologicznie stabilni (tj. należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilne klinicznie i bez konieczności stosowania sterydów przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką interwencji w ramach badania.

13. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych).

    *Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.

14. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
15. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
16. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Testy na obecność wirusa HIV nie są wymagane, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.

17. W wywiadzie stwierdzono zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg)) lub aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (zdefiniowanym jako wykrycie HCV RNA [jakościowo]). Uwaga: Nie są wymagane żadne badania w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBV) ani zapalenia wątroby typu C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.

    • Kwalifikują się uczestnicy z kontrolowanym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (brak wykrywalnego jakościowo RNA HCV), pod warunkiem, że terapia przeciwwirusowa została zakończona co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem.

    • Uczestnicy z kontrolowanym HBV kwalifikują się, jeśli spełniają następujące kryteria:

      • Terapia przeciwwirusowa HBV musi być prowadzona przez co najmniej 4 tygodnie, a miano wirusa HBV musi być mniejsze niż 500 IU/ml przed pierwszą dawką badanego leku. Uczestnicy aktywnej terapii HBV z mianem wirusa poniżej 100 IU/ml powinni kontynuować tę samą terapię przez cały okres leczenia w ramach badania.
      • Uczestnicy, którzy mają pozytywny wynik na anty-Hepatitis B Core (HBc), ujemny na HbsAg i ujemny lub dodatni na anty-HBs, a także miano wirusa HBV poniżej 100 IU/ml, nie wymagają profilaktyki przeciwwirusowej HBV
18. Wiadomo, że ma aktywną gruźlicę (TB, Bacillus tuberculosis).

19. Oceny diagnostyczne:

    • Uczestnicy ze wskaźnikiem białka do kreatyniny w moczu (UPCR) >1 lub białkomoczem >-2+ (>=100 mg/dl) na podstawie analizy moczu/testu paskowego moczu zostaną poddani 24-godzinnej zbiórce moczu w celu ilościowej oceny białkomoczu. Uczestnicy z białkiem w moczu >=1 g/24 godziny nie będą się kwalifikować.
    • Wydłużenie odstępu QTc do > 480 milisekund (ms). Badacz może użyć średniej z 3 potrójnych powtórzeń, jeśli bada przesiewowo QTc > 450 ms. Ponowne badanie przesiewowe jest dozwolone po odstawieniu jakichkolwiek leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. UWAGA: Jeżeli QTcF wydłuży się do >480 ms w obecności stymulatora, uczestnik nie zostanie wykluczony, jeśli badacz uzna, że ​​jest on obarczony niskim ryzykiem komorowych zaburzeń rytmu.
    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej normy obowiązującej w placówce (lub lokalnym laboratorium), jak określono za pomocą wielobramkowego skanu akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO).

20. Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ lenwatynib i pembrolizumab są produktami o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym.

    • Kobieta w wieku rozrodczym (WOCBP) musi mieć ujemny wynik bardzo czułego testu ciążowego (z moczu lub surowicy) w ciągu 14 dni od przyjęcia pierwszej dawki badanej interwencji.
    • Jeśli nie można potwierdzić wyniku badania moczu jako ujemnego (np. wyniku pozytywnego lub niejednoznacznego), wymagane jest wykonanie testu ciążowego z surowicy. W takich przypadkach uczestnik musi zostać wykluczony z udziału w przypadku pozytywnego wyniku ciąży w surowicy.
21. Kobiety karmiące piersią są wykluczone z badania, ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki lenwatynibem i pembrolizumabem (karmienie piersią należy przerwać, jeśli matka jest leczona lenwatynibem i pembrolizumabem).
22. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne (w tym nieprawidłowości elektrolitowe, które nie zostały skorygowane, np. czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.

23. Ma znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby przeszkadzać we współpracy z wymaganiami badania.

    Poniżej wymieniono konkretne terapie towarzyszące lub szczepienia, które są zabronione podczas badania (zanotowano wyjątki):

24. Obecnie uczestniczy lub uczestniczył w badaniu eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.

25. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym badane środki, w ciągu 4 tygodni lub 5-krotności okresu półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

    Uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich zdarzeń niepożądanych (AE) spowodowanych wcześniejszymi terapiami do <=Stopień 1 (z wyjątkiem łysienia) lub do poziomu wyjściowego oraz <=Stopień 2 w przypadku neuropatii.

    • Dozwolone jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej raka piersi i analogów hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) w przypadku raka gruczołu krokowego.
    • Jednoczesne podawanie analogów somatostatyny w czynnościowych guzach neuroendokrynnych jest dozwolone zgodnie ze standardem leczenia, przy założeniu stabilnej dawki przez co najmniej dwa miesiące i udokumentowano postęp choroby po tej dawce.
    • Uwaga: Uczestnicy, którzy weszli w fazę obserwacji badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, jeśli minęły 4 tygodnie od ostatniej dawki poprzedniego badanego środka.
26. był wcześniej leczony lenwatynibem lub jakimkolwiek środkiem przeciwdziałającym programowanej śmierci komórki 1 (PD-1), ligandem przeciwdziałającym programowanej śmierci 1 (PD-L1) lub środkiem przeciwdziałającym PD-L2 lub środkiem skierowanym na inny czynnik stymulujący lub współhamujący receptor komórek T (np. CTLA-4, OX 40, CD137). Leczenie innym inhibitorem czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (inhibitorem VEGF_ (oprócz lenwatynibu) jest dozwolone, jeśli od zakończenia terapii upłynęło co najmniej 6 miesięcy.
27. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy musieli wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem (do stopnia <=1), nie wymagać kortykosteroidów i nie mieć popromiennego zapalenia płuc. W przypadku radioterapii paliatywnej (<=2 tygodnie radioterapii) dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku choroby innej niż ośrodkowy układ nerwowy.
28. Przeszedł poważną operację w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką interwencji w ramach badania. Uwaga: Odpowiednie gojenie się ran po poważnych operacjach musi być ocenione klinicznie, niezależnie od czasu, jaki upłynął, aby kwalifikować się do programu.
29. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.
30. Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT, indukujące Torsade's de pointes (TdP), a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem. Listę zabronionych leków o znanym ryzyku wystąpienia TdP przedstawiono w Załączniku 6.
31. Modyfikatory odpowiedzi biologicznej (np. czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania. Przewlekła terapia erytropoetyną jest dozwolona pod warunkiem, że nie dokonano modyfikacji dawki w ciągu 2 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.
32. Otrzymał żywą lub atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia w ramach badania (C1D1). Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone. Dozwolone są również szczepienia przeciwko koronawirusowi 2019 (COVID-19).