Lenvatinib Plus Pembrolizumab nei tumori neuroendocrini G3 ben differenziati

Criterio di inclusione:

1. I partecipanti devono avere WD G3 NET localmente avanzato o non resecabile confermato istologicamente o citologicamente.

   • primario del pancreas.
   • altre sedi primarie: sede gastrointestinale, sede primitiva sconosciuta, carcinoma neuroendocrino del polmone con morfologia carcinoide o altre sedi primarie non pancreatiche con morfologia ben differenziata (WD) e Ki67 > 20%.
   • WD G3 NET che si verifica de novo o nel contesto della progressione di grado consentita (a condizione che si ritenga che WD G3 NET sia l'istologia dominante al momento dell'arruolamento).
   • I tumori con istologia ambigua e/o Ki67 >/=55% devono essere esaminati presso il sito partecipante per confermare che non siano scarsamente differenziati. I tumori con istologia ambigua confermata saranno considerati ammissibili.

2. Almeno 1 lesione target misurabile secondo RECIST 1.1, inclusi i seguenti criteri.

   • lesione non nodale che misura >=1,0 cm nel diametro più lungo.
   • lesione linfonodale (LN) che misura >=1,5 cm nell'asse corto.
   • la lesione è adatta per la misurazione ripetuta mediante tomografia computerizzata (TC)/risonanza magnetica (MRI) (TC/MRI).
   • la lesione non è <1,5 cm e l'unico sito misurabile disponibile per la biopsia pre-trattamento.
   • le lesioni precedentemente trattate con radiazioni o altra terapia locoregionale sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
   • nel contesto della progressione di grado, dovrebbe essere fatto ogni tentativo per selezionare lesioni target misurabili che si ritiene rappresentino la malattia G3 (sulla base dei risultati della biopsia, del tasso di crescita del tumore o di altre caratteristiche).

3. Solo i partecipanti dell'Università della California, San Francisco (UCSF) sono idonei per la risonanza magnetica iperpolarizzata 13C (C13 HP)

   • Almeno due lesioni misurabili >=1.0 cm di diametro, almeno uno accessibile alla biopsia con ago del nucleo percutaneo e uno (idealmente separato dal sito bioptico) suscettibile di risonanza magnetica metabolica.
   • Nessuna controindicazione alla risonanza magnetica.
   • Nessuna precedente terapia locale per le lesioni target, a meno che non sia evidente la progressione delle lesioni.
4. Evidenza radiografica di progressione della malattia entro 6 mesi (necessaria a meno che non vi sia coinvolgimento epatico >50% e/o Ki67 >30%).
5. Progressione su almeno una precedente linea di terapia se Ki67 < 30%.
6. Età >=18 anni (Non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di lenvatinib più pembrolizumab in pazienti di età <18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio ma saranno idonei per futuri studi pediatrici).
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1.

8. Avere una funzione organica adeguata come definito di seguito (i campioni devono essere raccolti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio):

   • Adeguata funzionalità del midollo osseo:
   • Conta assoluta dei neutrofili >=1.500/microlitro (mcL)
   • Piastrine >=100.000/mcL
   • Emoglobina >=1.500/mcL
   • Emoglobina >=9,0 g/dL o >=5,6 mmol/L.
   • Adeguata funzionalità epatica,
   • Bilirubina totale <=1,5 volte il limite superiore istituzionale della norma, a meno che non sia elevata a causa della sindrome di Gilbert e la bilirubina diretta rientri nei limiti normali.
   • Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) <=2,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) (<=5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche).
   • Adeguata funzionalità renale,
   • Creatinina <= 1,5 x limite superiore istituzionale del normale OR
   • Clearance della creatinina >=30 ml/min per partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale,
   • Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPCR) <1 (a meno che proteine ​​urinarie <1 g/24 ore) OPPURE
   • Dipstick per proteine ​​urinarie <= 1+ (a meno che le proteine ​​urinarie siano <1 g/24 ore).
   • Coagulazione: Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) <=1,5 × ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante (e PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico previsto uso di anticoagulanti).
9. Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto) deve avere la capacità di comprendere un documento di consenso informato scritto e la volontà di firmarlo.
10. Pressione arteriosa (PA) adeguatamente controllata con o senza farmaci antipertensivi, definita come PA <140/90 (NOTA: la PA deve essere controllata senza modificare i farmaci entro una settimana dal giorno 1 del ciclo 1).
11. Gli individui con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
12. Deve avere un'aspettativa di vita superiore a 3 mesi, come determinato dall'investigatore.

13. Stadio 1 (se sottoposto a risonanza magnetica C13 HP) e Stadio 2: i pazienti devono accettare di sottoporsi a una biopsia del tumore primario o del tessuto metastatico al basale e deve essere presente una lesione che può essere biopsiata con un rischio clinico accettabile (a giudizio dello sperimentatore ).

    • I pazienti con biopsie al basale non riuscite possono sottoporsi a un ulteriore tentativo di biopsia (nello stesso o in un sito diverso, determinato dallo sperimentatore).
    • Per i pazienti con un sito primario intatto e senza metastasi che possono essere tranquillamente sottoposti a biopsia, una biopsia del primario è accettabile, ma deve essere approvata dal ricercatore principale.

    • La biopsia del tumore al basale può essere omessa se il tumore è inaccessibile e/o si ritiene che una biopsia presenti un rischio procedurale elevato a causa della posizione o di altri fattori:

      ••Se i partecipanti hanno solo 1 lesione misurabile secondo RECIST 1.1, il campione bioptico deve essere ottenuto da una lesione non bersaglio (o deve essere utilizzato tessuto d'archivio).

    • Se non è possibile raccogliere tessuto tumorale fresco, il ricercatore principale dello studio generale (centro principale) può approvare l'uso del tessuto di archivio. L'uso di tessuto d'archivio al posto di una nuova biopsia tumorale sarà valutato caso per caso e dovrà essere approvato dal PI dello studio generale (lead-site).

      ••I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferite al tessuto archiviato.

    • I pazienti in stadio 1 che non sono sottoposti a risonanza magnetica HP C13 possono omettere la biopsia al basale. ••L'uso di tessuto archiviato è incoraggiato se accessibile.

14. I partecipanti di sesso maschile sono idonei a partecipare se accettano quanto segue a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 7 giorni dopo l'ultima dose di lenvatinib (e si astengono dal donare sperma durante questo periodo). (Si noti che 30 giorni dopo l'interruzione di lenvatinib, se il partecipante assume solo pembrolizumab, non sono necessarie misure contraccettive maschili.)

    • Essere astinenti dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere astinenti OPPURE Deve accettare di usare la contraccezione (vedi appendice 5) a meno che non sia confermato essere azoospermico (vasectomizzato o secondario a causa medica ) come di seguito dettagliato:
    • Accettare di utilizzare un preservativo maschile più l'uso da parte del partner di un metodo contraccettivo aggiuntivo quando si hanno rapporti penile-vaginali con una WOCBP che non è attualmente incinta. Nota: gli uomini con una partner incinta o che allatta devono accettare di rimanere astinenti dai rapporti pene-vaginali o di usare un preservativo maschile durante ogni episodio di penetrazione pene-vaginale.
    • Si noti che 7 giorni dopo l'interruzione di lenvatinib, se il partecipante assume solo pembrolizumab, non sono necessarie misure contraccettive maschili.

15. Le partecipanti di sesso femminile sono idonee se non sono in gravidanza o in allattamento e almeno 1 delle seguenti condizioni si applica durante il periodo di intervento e per almeno 120 giorni dopo pembrolizumab o 30 giorni dopo lenvatinib, a seconda di quale delle due condizioni si verifichi per ultima:

    • Non essere una donna in età fertile (WOCBP), ad es. in postmenopausa (nessuna mestruazione da > 1 anno) o permanentemente sterilizzata.
    • È un WOCBP e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno), con bassa dipendenza dell'utente.
    • Astinenza da rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) NOTA: lo sperimentatore deve valutare il potenziale fallimento del metodo contraccettivo (vale a dire, non conformità, iniziato di recente) in relazione alla prima dose dell'intervento dello studio .

Criteri di esclusione:

1. Ha un carcinoma neuroendocrino scarsamente differenziato (ad esempio, NEC a piccole cellule, NEC a grandi cellule, carcinoma a cellule di Merkel, carcinoma neuroendocrino della prostata) o WD di grado 1 o 2 NET (senza evidenza di G3 NET).
2. Pressione arteriosa (PA) incontrollata (PA sistolica >=140 mmHg o PA diastolica >=90 mmHg) nonostante un regime ottimizzato di farmaci antipertensivi.
3. Malassorbimento gastrointestinale significativo o qualsiasi altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento di lenvatinib.
4. Preesistente fistola gastrointestinale o non gastrointestinale di grado >= 3 (G3).
5. - Ha una malattia cardiovascolare clinicamente significativa entro 12 mesi dalla prima dose dell'intervento dello studio, tra cui insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto del miocardio, incidente vascolare cerebrale o aritmia cardiaca associata a instabilità emodinamica. Nota: l'aritmia controllata dal medico sarebbe consentita

6. Evidenza radiografica di rivestimento/invasione/infiltrazione dei principali vasi sanguigni (ad esempio, arteria carotidea) o cavitazione intratumorale. Il grado di invasione tumorale/infiltrazione dei principali vasi sanguigni deve essere preso in considerazione a causa del potenziale rischio di grave emorragia associata a riduzione/necrosi tumorale in seguito alla terapia con lenvatinib.

   *Il coinvolgimento della vena porta o della vena cava inferiore da parte del tumore è consentito a discrezione dello sperimentatore (e si distingue dall'invasione attraverso la parete di un vaso).

7. Emottisi attiva o sanguinamento tumorale (sangue rosso vivo di almeno 0,5 cucchiaini) entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
8. Ipersensibilità (>=G3) o intolleranza nota a lenvatinib o pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
9. Ferita grave che non guarisce, ulcera o frattura ossea.
10. Disturbi emorragici o trombotici o partecipanti a rischio di grave emorragia.
11. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

12. Metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa.

    • Gli individui con metastasi cerebrali piccole (<1 cm) asintomatiche nuove o progressive sono ammissibili se il medico curante determina che non è necessario un trattamento immediato specifico per il SNC ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia.
    • I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate (ad esempio, radioterapia dell'intero cervello, chirurgia o radiochirurgia) possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili (cioè senza evidenza di progressione mediante imaging) per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.

13. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori).

    *La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.

14. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
15. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
16. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Non è richiesto alcun test HIV se non richiesto da un'autorità sanitaria locale.

17. Ha una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) reattivo) o infezione da virus dell'epatite C attiva nota (HCV) (definita come HCV RNA [qualitativo] viene rilevato). Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B (HBV) e l'epatite C a meno che non sia richiesto da un'autorità sanitaria locale.

    • I partecipanti con epatite C controllata sono idonei (nessuna qualità rilevabile di HCV RNA) a condizione che la terapia antivirale sia stata completata almeno 4 settimane prima dell'arruolamento.

    • I partecipanti con HBV controllato sono idonei se soddisfano i seguenti criteri:

      • La terapia antivirale per l'HBV deve essere somministrata per almeno 4 settimane e la carica virale dell'HBV deve essere inferiore a 500 UI/mL prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. I partecipanti alla terapia HBV attiva con carichi virali inferiori a 100 UI/mL devono seguire la stessa terapia per tutto il trattamento in studio.
      • I partecipanti che sono positivi per anti-Epatite B Core (HBc), negativi per HbsAg e negativi o positivi per anti-HBs e che hanno una carica virale HBV inferiore a 100 UI/mL, non richiedono la profilassi antivirale HBV
18. È noto per avere la tubercolosi attiva (TBC, Bacillus tuberculosis).

19. Valutazioni diagnostiche:

    • I partecipanti con rapporto della creatinina delle proteine ​​​​urinarie (UPCR)> 1 o proteinuria> -2+ (> = 100 mg / dL) all'analisi delle urine / test del dipstick delle urine saranno sottoposti a raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa della proteinuria. I partecipanti con proteine ​​​​urinarie> = 1 g / 24 ore non saranno idonei.
    • Prolungamento dell'intervallo QTc a > 480 millisecondi (ms). Lo sperimentatore può utilizzare la media di 3 triplicati se lo screening QTc > 450 ms. Il riesame è consentito dopo l'interruzione di qualsiasi farmaco noto per prolungare l'intervallo QTc. NOTA: se il QTcF viene prolungato a> 480 ms in presenza di un pacemaker, il partecipante non sarà escluso se il partecipante è considerato a basso rischio di aritmie ventricolari dallo sperimentatore.
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto dell'intervallo normale istituzionale (o laboratorio locale) come determinato dalla scansione di acquisizione multigated (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO).

20. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché lenvatinib più pembrolizumab sono prodotti con potenziali effetti teratogeni o abortivi.

    • Una donna in età fertile (WOCBP) deve avere un test di gravidanza altamente sensibile negativo (urina o siero) entro 14 giorni dalla prima dose dell'intervento dello studio.
    • Se un test delle urine non può essere confermato come negativo (ad esempio, un risultato positivo o ambiguo), è necessario un test di gravidanza su siero. In tali casi, la partecipante deve essere esclusa dalla partecipazione se il risultato della gravidanza sierica è positivo.
21. Le donne che allattano sono escluse dallo studio perché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con lenvatinib più pembrolizumab (l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con lenvatinib più pembrolizumab).
22. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio (incluse anomalie elettrolitiche che non sono state corrette, ad esempio potassio, calcio, magnesio) che potrebbero confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intero durata dello studio, o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore curante.

23. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la collaborazione con i requisiti dello studio.

    Di seguito sono elencate specifiche terapie concomitanti o vaccinazioni vietate durante lo studio (eccezioni annotate):

24. Attualmente partecipa o ha partecipato a una sperimentazione di un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova.

25. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane o 5 volte il tempo di emivita, a seconda di quale sia più breve prima dell'inizio del trattamento in studio.

    I partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi (AE) dovuti a precedenti terapie a <= Grado 1 (eccetto per l'alopecia) o al basale e <= Grado 2 per la neuropatia.

    • È consentita la somministrazione concomitante di terapia ormonale per il cancro al seno e analoghi dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) per il cancro alla prostata.
    • Gli analoghi concomitanti della somatostatina per i tumori neuroendocrini funzionali sono consentiti secondo lo standard di cura assumendo una dose stabile per almeno due mesi e la progressione della malattia è stata documentata con quella dose.
    • Nota: i partecipanti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare se sono trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.
26. Ha ricevuto un precedente trattamento con lenvatinib o qualsiasi agente anti-proteina della morte cellulare programmata 1 (PD-1), anti-ligando della morte programmata 1 (PD-L1) o agente anti-PD-L2 o con un agente diretto a un altro stimolatore o recettore delle cellule T co-inibitore (ad esempio, CTLA-4, OX 40, CD137). Il trattamento con un altro inibitore del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (inibitore del VEGF_ (oltre a lenvatinib) è consentito se sono trascorsi almeno 6 mesi dall'interruzione della terapia.
27. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni (fino al grado <= 1), non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (<=2 settimane di radioterapia) per le malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
28. - Ha subito un intervento chirurgico importante entro 3 settimane prima della prima dose degli interventi dello studio. Nota: l'adeguata guarigione della ferita dopo un intervento chirurgico maggiore deve essere valutata clinicamente, indipendentemente dal tempo trascorso per l'idoneità.
29. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
30. Pazienti che stanno attualmente ricevendo farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT inducendo Torsade's de Pointes (TdP) e il trattamento non può essere interrotto o passato a un farmaco diverso prima di iniziare il trattamento con il farmaco in studio. Un elenco di droghe proibite con un rischio noto di TdP è fornito nell'Appendice 6.
31. Modificatori della risposta biologica (ad esempio, fattore stimolante le colonie di granulociti) entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio. La terapia cronica con eritropoietina è consentita a condizione che non siano stati apportati aggiustamenti della dose entro 2 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
32. - Ha ricevuto un vaccino vivo o attenuato entro 30 giorni dall'inizio pianificato del trattamento in studio (C1D1). Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti. Sono consentite anche le vaccinazioni contro la malattia da coronavirus del 2019 (COVID-19).