AML および NHL 患者における Euthare-155008(ETH-155008) の第 I 相試験

包含基準:

1. 18 歳以上 80 歳未満であること。
2. -治験の目的と必要な手順を理解し、他の治験関連の評価または手順の前に治験に参加する意思があることを示すインフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名する必要があります。プロトコルを喜んで遵守します。

3. -組織学的または細胞学的に再発および/または難治性の急性骨髄性白血病（AML）または非ホジキンリンパ腫（NHL）が確認されている 利用可能な標準療法がない、または利用可能な標準療法の候補ではない、および研究者の意見では、 ETH-155008 による実験的治療は有益かもしれません。 さらに、以下に概説する次の疾患固有の基準を満たす必要があります。

   1. すべての無痛性 NHL（濾胞性リンパ腫[FL]、辺縁帯リンパ腫[MZL]、およびワルデンストレーム マクログロブリン血症[WM]）について、以前に少なくとも 2 つの系統の全身療法で治療され、少なくとも 1 つの系統が分化抗原の抗クラスターである 20 (抗 CD20) 抗体を含む併用レジメン。 慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫 (CLL/SLL) の場合、ブルトン型チロシンキナーゼ (BTK) 阻害剤または B 細胞リンパ腫-2 (BCL-2) 阻害剤を含む、少なくとも 2 つの全身療法による前治療が必要です。
   2. マントル細胞リンパ腫（MCL）の場合、少なくとも2系統の全身療法（抗CD20抗体とBTK阻害剤の併用レジメンを含む）による前治療があり、治験責任医師がより適切と考える他の承認された治療法はありません。
   3. 進行性B-NHL（びまん性大細胞型B細胞リンパ腫[DLBCL]、高悪性B細胞型リンパ腫[HGBCL]、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫[PMBCL]）に対して、集中治療または自家造血幹細胞移植に耐えられる患者過去に標準的な二次治療を受けたことがあるが、失敗または再発している必要があります。 患者が集中治療または自家造血幹細胞移植に耐えられない場合、過去に標準的な一次治療を受けていたはずですが、治療が失敗または再発しました。
   4. T-NHLの場合、寛解または再発することなく、過去に全身標準用量の薬物で適切に治療されている必要があります。
   5. AMLの場合、2016年に世界保健機関（WHO）の分類に従って診断された再発/難治性AMLで、標準治療が利用できないか、標準治療が許容されない;再発および難治性の急性骨髄性白血病の診断と治療に関する中国のガイドライン（2021年版）によると、再発および難治性の定義は次のとおりです。
   1. 再発性AML：CR後の末梢血中の白血病細胞または骨髄中の元の細胞の再発が≧5％（地固め化学療法後の骨髄再生などの他の理由を除く）または髄外白血病細胞浸潤。
   2. 難治性AML：標準プロトコルによる2コースの治療に反応しなかった最初の患者。 -地固めおよび集中治療後12か月以内にCRが再発した患者; 12 か月後に再発したが、従来の化学療法に反応しない患者。 2回以上再発した患者;髄外白血病が続いています。
4. NHLの場合、ルガーノリンパ腫の有効性評価基準（Cheson 2014）を満たす測定可能な病変が必要です（少なくとも1つの結節内病変最長直径（LDi）﹥1.5 cm、または少なくとも1つの結節外病変LDi﹥1 cm）。 WM 患者の場合、免疫グロブリン M(IgM) は 5g/L を超えている必要があります。 慢性リンパ性白血病 (CLL) 患者の場合、5×109/L を超えるモノクローナル B リンパ球が必要です。 AML 患者の場合、ベースラインの骨髄始原細胞は少なくとも 5% である必要があります。
5. -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータスグレード0または1（用量漸増コホート）または≤2（用量拡大コホート）。

6. NHL の場合、血液検査室のパラメーターは次の範囲内である必要があります。 値は、治験薬の最初の投与の少なくとも7日前に輸血または成長因子を使用していない必要があります。

   1. ヘモグロビン (HB) ≥80g/L;骨髄浸潤の場合、ヘモグロビン≧60g/Lが必要です（初回投与前に赤血球注入が許可されています）。
   2. -血小板（PLT）数≧75×10^9 / L;骨髄浸潤の場合、血小板数≧50×10^9/L（50,000/μL）が必要です。
   3. -好中球顆粒球の絶対数（ANC）≥1.0×10^9 / L;骨髄浸潤が存在する場合、絶対好中球数≧0.75×10^9/L(750/μL)が必要です。
7. AMLの場合、スクリーニング時の白血球数（WBC）の上限はありませんが、治験薬WBC﹤25×10^9/Lの初回投与前に必要です。 注: 原始細胞が過剰な被験者は、WBC を減らすために治験薬の初回投与の 2 日前までヒドロキシ尿素で治療することができます。

8. 血液生化学検査の結果は、次の範囲内でなければなりません。

   1. -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5×正常上限（ULN）。 -被験者に原発性肝浸潤がある場合、ALT、AST ≤5×ULNが必要です。
   2. 総ビリルビン（TBIL）≦1.5×ULN。 対象に原発性肝浸潤がある場合、TBIL ≤3×ULN が必要です。
   3. クレアチニンクリアランス率（CCr）≧45ml/分（Cockcroft-Gault式）。
   4. -プロトロンビン時間（PT）および活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5×ULN。
9. 少なくとも3か月の平均余命。
10. -出産の可能性のある女性は、スクリーニング時および治験薬の初回投与前に、血清ベータ-ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ベータ-hCG）が陰性でなければなりません。
11. 女性は次の条件を満たす必要があります。 出産の可能性はない ｂ． -出産の可能性について、および-非常に効果的で、できればユーザーに依存しない避妊方法を実践し（一貫して正しく使用された場合、失敗率は年間1％未満）、治験薬の投与中および90日後まで非常に効果的な方法を維持することに同意します最後の投与。
12. ユーザーに依存しない、非常に効果的な避妊方法に加えて、男性用または女性用のコンドームが必要です。 男性用コンドームと女性用コンドームを一緒に使用しないでください（摩擦による故障の危険性があるため）。
13. 出産の可能性のある女性と性的に活発で、精管切除を受けていない男性は、避妊のバリア方法を使用することに同意する必要があります.
14. 男性または女性は、研究中および最後の治験薬投与後少なくとも 3 か月間、生殖補助の目的で精子または卵子 (卵子、卵母細胞) を提供しないことに同意する必要があります。
15. ICFおよびこのプロトコルで指定された要件と制限を喜んで順守できる必要があります。

除外基準:

1. 急性前骨髄球性白血病、急性混合表現型白血病、フィラデルフィア染色体（Ph染色体）陽性の急性骨髄性白血病。
2. 骨髄性肉腫を伴うAML。
3. 中枢神経系 (CNS) が関与していることが知られています。
4. -以前の固形臓器移植。
5. -以前に同種造血幹細胞移植を受けた。
6. 患者は、ETH-155008 の初回投与前 3 か月以内に自家造血幹細胞移植 (HSCT) を受けました。
7. -過去2年以内に活動性の自己免疫疾患があり、全身性免疫抑制薬による治療が必要です（つまり、長期のコルチコステロイド、メトトレキサート、またはタクロリムス）。
8. 以前の抗がん療法による毒性は、脱毛症と末梢神経障害を除いて、ベースラインレベルまたはグレード1以下に解決されていません.

9. 以下を除いて、包含診断以外の過去または現在の悪性腫瘍が知られている：

   1. ステージⅠB以下の子宮頸がん。
   2. 非浸潤性の基底細胞または扁平上皮皮膚がん。
   3. 非浸潤性の表在性膀胱がん。
   4. -現在の前立腺特異抗原（PSA）レベルが0.1 ng / mL未満の前立腺がん。
   5. -治験責任医師の意見では、治験依頼者の医療モニターに同意して、治験薬の初回投与前の1年以内に最小限の再発リスクで治癒したと考えられる悪性腫瘍。
   6. -完全奏効（CR）が2年を超える治癒可能ながん。
10. -サイクリン依存性キナーゼ4および6（CDK4 / 6）またはPim阻害剤による以前の治療。
11. ETH-155008またはその賦形剤に対する既知のアレルギー、過敏症、または不耐性。
12. -最初の投薬治療前の2週間（または5つの半減期、どちらか長い方）以内の以前の化学療法または標的療法、またはETHの最初の投与前4週間以内の治験中の抗がん剤または放射線療法（治験中のワクチンを含む）による治療- 155008。 半減期がわかっている治験薬の場合、少なくとも 2 週間または 5 回の半減期の無治療ウィンドウが必要です。
13. -ETH-155008の最初の投与前の12週間以内の以前のキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）免疫療法。

14. コルチコステロイド 1 日あたり 10 mg を超えるプレドニゾン相当量：

    a.コルチコステロイドの短期コース (すなわち、1 日あたり 10 mg を超えるプレドニゾン相当量を 7 日間未満) は許可されます。 吸入または局所ステロイド、および副腎置換用量 ≤10 mg/日プレドニゾン相当量は、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます。

15. -治験薬の初回投与前6か月以内の臨床的に重要な心血管疾患の病歴には、以下が含まれますが、これらに限定されません。

    1. 補正QT間隔（フリデリシア式を用いて補正したQT間隔[QTcF]）女性﹥470ms、男性﹥450ms。
    2. 心筋梗塞
    3. 重度または不安定狭心症
    4. -臨床的に重大な心不整脈
    5. -制御されていない（持続的な）高血圧：収縮期血圧> 159 mmHg;拡張期血圧 >99 mmHg
    6. 脳卒中または一過性脳虚血発作
    7. -治験薬の初回投与前1か月以内の静脈血栓塞栓症（すなわち、肺塞栓症）
    8. うっ血性心不全 (ニューヨーク心臓協会クラス III-IV)
    9. 心膜炎または臨床的に重大な心嚢液貯留
    10. 心筋炎
    11. 心内膜炎
16. 臨床的に重大な肺障害、特に十分な酸素化を維持するための酸素補給の必要性。
17. カプセルや錠剤を飲み込めない、または吸収不良症候群、胃腸機能に重大な影響を与える疾患、または胃または小腸の切除、症候性炎症性腸疾患または潰瘍性大腸炎、または部分的または完全な腸閉塞。 これらの条件のいずれかが存在する場合、サイトはスポンサーと話し合い、被験者の適格性を判断する必要があります.
18. -治験薬の初回投与前2週間以内に非経口治療を必要とする活動的なウイルス、細菌、または制御されていない全身性真菌感染症の証拠。

19. -活動性または慢性のB型肝炎またはC型肝炎の感染。

    1. B 型肝炎感染は、B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) の陽性検査によって定義されます。
    2. またはHBsAg陰性かつ抗B型肝炎コア抗原（HBc）陽性でB型肝炎ウイルス（HBV）DNA﹥ULN
    3. C 型肝炎感染は、陽性の C 型肝炎ウイルス (HCV) リボ核酸 (RNA) によって定義されます。
20. -スクリーニングでHIV陽性であることがテストされました。
21. 梅毒抗体陽性。
22. -治験薬の初回投与前28日以内の外傷または大手術（例：全身麻酔が必要）。 注: 局所麻酔下で行われる予定の外科的処置の被験者は、参加する可能性があります。
23. 深刻な基礎疾患または精神疾患 (例: アルコールまたは薬物乱用)、認知症、または精神状態の変化;または、被験者が治験実施施設で計画された治療を受けるか許容する能力を損なう問題、インフォームドコンセントを理解する能力、または治験責任医師の意見では、研究への参加を禁忌とするか、プロトコルで指定された評価を混乱させる問題または研究の結果。
24. -研究中に中止または代替、または一時的に中断できない禁止された薬が必要です。
25. 初期治療前の 1 週間 (または 5 半減期のいずれか長い方) 以内にシトクロム P450 3A4(CYP3A4) の基質として使用される薬剤。
26. 過剰活性の CYP3A4 または P 糖タンパク質の誘導剤または阻害剤は、最初の治療の 1 週間前 (またはそれより古い場合は 5 半減期) 以内に使用されました。
27. 妊娠中または授乳中の女性。
28. 治験責任医師が含めるのに不適切であると判断したその他の患者。