En fas I-studie av Euthare-155008(ETH-155008) i AML- och NHL-patienter

Inklusionskriterier:

1. Var minst 18 år och < 80 år.
2. Måste underteckna ett formulär för informerat samtycke (ICF) som anger att han eller hon förstår syftet med och förfaranden som krävs för rättegången och är villig att delta i rättegången före andra rättegångsrelaterade bedömningar eller procedurer, och kan kommunicera med utredare och är villig att följa protokollet.

3. Har histologiskt eller cytologiskt bekräftat återfall och/eller refraktär akut myelocytisk leukemi (AML) eller non-Hodgkins lymfom (NHL) utan tillgänglig standardterapi eller är inte en kandidat för tillgänglig standardterapi, och för vem, enligt utredarens uppfattning, experimentell behandling med ETH-155008 kan vara fördelaktigt. Dessutom måste följande sjukdomsspecifika kriterier som beskrivs nedan uppfyllas.

   1. För alla indolenta NHL (follikulärt lymfom[FL], Marginal Zone Lymphoma[MZL] och Waldenström Macroglobulinemia[WM]), som tidigare behandlats med minst 2 tidigare linjer av systemisk terapi där minst 1 linje är ett anti-kluster av differentieringsantigen 20 (anti-CD20) antikroppsinnehållande kombinationsbehandling. För kronisk lymfatisk leukemi/små lymfatiska lymfom (KLL/SLL) krävs tidigare behandling med minst 2 rader av systemisk terapi, inklusive Brutons tyrosinkinas (BTK)-hämmare eller B-cellslymfom-2(BCL-2)-hämmare.
   2. För mantelcellslymfom (MCL), tidigare behandling med minst 2 rader av systemisk terapi (inklusive en kombinationsregim av anti-CD20-antikroppar och BTK-hämmare) och ingen annan godkänd terapi som utredarna anser vara lämpligare.
   3. För aggressivt B-NHL (diffust storcelligt B-cellslymfom[DLBCL], mycket malignt B-cellslymfom[HGBCL] och primärt mediastinalt storcelligt B-cellslymfom[PMBCL]), patienter som kan tolerera intensiv terapi eller autolog hematopoetisk stamcellstransplantation måste ha fått standardbehandling i andra hand tidigare men har misslyckats eller fått återfall. Om patienter inte kan tolerera intensiv terapi eller autolog hematopoetisk stamcellstransplantation, måste de ha fått standardbehandling i första hand tidigare, men behandlingen misslyckades eller återfallit.
   4. För T-NHL krävs att det tidigare har behandlats adekvat med en systemisk standarddos av läkemedel utan remission eller återfall.
   5. För AML, återfall/refraktär AML diagnostiserad enligt Världshälsoorganisationens (WHO) klassificering 2016, för vilken ingen standardbehandling finns tillgänglig eller för vilken standardbehandling inte tolereras; Enligt kinesiska riktlinjer för diagnos och behandling av återfallande och refraktär akut myeloid leukemi (2021 Edition), är definitionen av återfall och refraktär enligt följande:
   1. Återkommande AML: återfall av leukemiceller i perifert blod eller ursprungliga celler i benmärg ≥ 5 % efter CR (förutom av andra orsaker såsom benmärgsregenerering efter konsolideringskemoterapi) eller extramedullär leukemicellinfiltration.
   2. Refraktär AML: initiala patienter som inte svarade på 2 behandlingskurer med standardprotokoll; Patienter med CR återfall inom 12 månader efter konsolidering och intensiv behandling; Patienter som återfaller efter 12 månader men misslyckas med att svara på konventionell kemoterapi; Patienter med två eller flera skov; Extramedullär leukemi kvarstår.
4. För NHL krävs mätbara lesioner som uppfyller effektivitetsutvärderingskriterierna för Lugano lymfom (Cheson 2014) (minst en intranodulär lesions längsta diameter (LDi)﹥1,5 cm, eller minst 1 extranodal lesion LDi﹥1 cm). För WM-patienter bör immunglobulin M(IgM) vara större än 5g/L. För patienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) krävs monoklonala B-lymfocyter större än 5×109/L. För patienter med AML krävs att benmärgens primordiala celler vid baslinjen är minst 5 %.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1 (doseskaleringskohorter) eller ≤2 (dosexpansionskohorter).

6. För NHL måste hematologiska laboratorieparametrar vara inom följande intervall. Värdena måste vara utan transfusioner eller tillväxtfaktorer i minst 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet,

   1. Hemoglobin (HB) ≥80 g/L; Vid benmärgsinvasion krävs hemoglobin ≥60g/L (infusion av röda blodkroppar tillåts före initial administrering).
   2. Trombocytantal (PLT) ≥75×10^9/L; Vid benmärgsinvasion krävs trombocytantal ≥50×10^9/L (50 000/μL).
   3. Absolut antal neutrofila granulocyter (ANC) ≥1,0×10^9/L; Absolut neutrofilantal ≥0,75×10^9/L (750/μL) krävs om benmärgsinvasion förekommer.
7. För AML finns det ingen övre gräns för antalet vita blodkroppar (WBC) vid screening, men det krävs före den första administreringen av prövningsläkemedlet WBC﹤25×10^9/L. Obs: Försökspersoner med överskott av primitiva celler kan behandlas med hydroxiurea fram till 2 dagar före initial administrering av studieläkemedlet för att minska WBC.

8. Resultaten av biokemiska blodprov måste ligga inom följande intervall:

   1. Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5×övre normalgräns (ULN). Om patienten har primär leverinvasion krävs ALAT, ASAT ≤5×ULN.
   2. Totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN. Om patienten har primär leverinvasion krävs TBIL ≤3×ULN.
   3. Kreatininclearance rate (CCr)≥45 ml/min (Cockcroft-Gault-formel).
   4. Protrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5×ULN.
9. Förväntad livslängd på minst 3 månader.
10. En kvinna i fertil ålder måste ha ett negativt serum beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) vid screening och före den första dosen av studieläkemedlet.
11. Kvinnor måste vara: a. Inte i fertil ålder b. Av fertilitet och - Utövar en mycket effektiv, helst användaroberoende preventivmetod (felfrekvens på <1 % per år när den används konsekvent och korrekt) och samtycker till att fortsätta använda en mycket effektiv metod medan du får studieläkemedlet och till 90 dagar efter sista dosen.
12. Förutom den användaroberoende, mycket effektiva preventivmetoden krävs en manlig eller kvinnlig kondom. Mankondomer och kvinnliga kondomer ska inte användas tillsammans (på grund av risk för misslyckande med friktion).
13. En man som är sexuellt aktiv med en kvinna i fertil ålder och inte har genomgått en vasektomi måste gå med på att använda en barriärmetod för preventivmedel, t.ex. antingen kondom med eller partner med ocklusiv cap (diafragma eller cervikal/valvhatt).
14. Män eller kvinnor måste gå med på att inte donera spermier eller ägg (ägg, oocyter) för assisterad reproduktion under studien och under minst 3 månader efter den senaste studieläkemedlets administrering.
15. Måste vara villig och kunna följa de krav och begränsningar som anges i ICF och detta protokoll.

Exklusions kriterier:

1. Akut promyelocytisk leukemi, akut blandad fenotypisk leukemi, akut myeloid leukemi med Philadelphia-kromosom (Ph-kromosom) positiv.
2. AML med myeloid sarkom.
3. Det är känt att centrala nervsystemet (CNS) är inblandat.
4. Tidigare solid organtransplantation.
5. Tidigare fått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.
6. Patienten fick autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) inom 3 månader före initial administrering av ETH-155008.
7. Har en aktiv autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren som kräver behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (dvs långtidskortikosteroider, metotrexat eller takrolimus).
8. Toxiciteter från tidigare anticancerterapier har inte lösts till baslinjenivåer eller till grad 1 eller lägre förutom alopeci och perifer neuropati.

9. Har känd tidigare eller aktuell malignitet annan än inklusionsdiagnos, förutom:

   1. Livmoderhalscancer av stadium ⅠB eller mindre.
   2. Icke-invasiva basalcells- eller skivepitelhudkarcinom.
   3. Icke-invasiv, ytlig blåscancer.
   4. Prostatacancer med en aktuell prostataspecifik antigen(PSA) nivå < 0,1 ng/ml.
   5. malignitet som enligt utredarens uppfattning, i samverkan med sponsorns medicinska monitor, anses botad med minimal risk för återfall inom 1 år före den första dosen av studieläkemedlet.
   6. All botbar cancer med ett fullständigt svar (CR) av > 2 års varaktighet.
10. Tidigare behandling med en cyklinberoende kinas 4 och 6 (CDK4/6) eller Pim-hämmare.
11. Kända allergier, överkänslighet eller intolerans mot ETH-155008 eller dess hjälpämnen.
12. Föregående kemoterapi eller riktad terapi inom 2 veckor (eller fem halveringstider, vilket är det längre) före första doseringsbehandlingen, eller behandling med ett prövningsläkemedel mot cancer eller strålbehandling (inklusive prövningsvacciner) inom 4 veckor före den första administreringen av ETH- 155008. För prövningsmedel där halveringstiden är känd bör det finnas ett behandlingsfritt fönster på minst 2 veckor eller 5 halveringstider.
13. Tidigare chimär antigenreceptor T-Cell(CAR-T) immunterapi inom 12 veckor före den första administreringen av ETH-155008.

14. Kortikosteroider >10 mg dagliga prednisonekvivalenter:

    a. En kort kur (dvs >10 mg dagliga prednisonekvivalenter under mindre än 7 dagar) med kortikosteroider är tillåten. Inhalerade eller topikala steroider och binjuresersättningsdoser ≤10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.

15. Historik med kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inom 6 månader före den första dosen av studieläkemedlet inklusive, men inte begränsat till:

    1. Korrigerat QT-intervall (QT-intervall korrigerat med Fridericia-formeln [QTcF]) hona﹥470ms, manligt﹥450ms.
    2. Hjärtinfarkt
    3. Svår eller instabil angina
    4. Kliniskt signifikanta hjärtarytmier
    5. Okontrollerad (ihållande) hypertoni: systoliskt blodtryck >159 mmHg; diastoliskt blodtryck >99 mmHg
    6. Stroke eller övergående ischemisk attack
    7. Venösa tromboemboliska händelser (d.v.s. lungemboli) inom 1 månad före den första dosen av studieläkemedlet
    8. Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III-IV)
    9. Perikardit eller kliniskt signifikant perikardiell utgjutning
    10. Myokardit
    11. Endokardit
16. Kliniskt signifikant pulmonell kompromiss, särskilt behovet av extra syre för att upprätthålla adekvat syresättning.
17. Kan inte svälja kapslar eller tabletter eller malabsorptionssyndrom, sjukdom som signifikant påverkar GI-funktionen eller resektion av mage eller tunntarm, symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom eller ulcerös kolit, eller partiell eller fullständig tarmobstruktion. Om något av dessa villkor föreligger bör webbplatsen diskutera med sponsorn för att fastställa ämnesberättigande.
18. Bevis på aktiv viral, bakteriell eller okontrollerad systemisk svampinfektion som kräver parenteral behandling inom 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.

19. Aktiv eller kronisk hepatit B- eller hepatit C-infektion.

    1. Hepatit B-infektion definieras av ett positivt test för hepatit B-ytantigen (HBsAg)
    2. Eller HBsAg negativ och positiv för anti-hepatit B kärnantigen (HBc) med hepatit B virus (HBV) DNA﹥ULN
    3. Hepatit C-infektion definieras av en positiv hepatit C-virus (HCV) ribonukleinsyra (RNA).
20. Testade HIV-positiv vid screening.
21. Syfilitisk antikropp positiv.
22. Trauma eller större operation (t.ex. som kräver generell anestesi) inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Obs: Försökspersoner med planerade kirurgiska ingrepp som ska utföras under lokalbedövning kan delta.
23. Alla allvarliga underliggande medicinska eller psykiatriska tillstånd (t.ex. alkohol- eller drogmissbruk), demens eller förändrad mental status; eller något problem som skulle försämra försökspersonens förmåga att ta emot eller tolerera den planerade behandlingen på undersökningsplatsen, att förstå informerat samtycke, eller som enligt utredarens åsikt skulle kontraindikera deltagandet i studien eller förvirra de protokollspecificerade bedömningarna eller resultaten av studien.
24. Kräver en förbjuden medicin som inte kan avbrytas eller ersättas, eller tillfälligt avbrytas under studien.
25. Ett läkemedel som används som substrat för cytokrom P450 3A4(CYP3A4) inom 1 vecka (eller 5 halveringstider, beroende på vilken som var längre) före initial behandling.
26. Överaktiva CYP3A4- eller P-glykoproteininducerare eller -hämmare användes inom 1 vecka (eller 5 halveringstider, om äldre) före initial behandling.
27. En kvinna som är gravid eller ammar.
28. Andra patienter som utredaren bedömde vara olämpliga för inkludering.