Uno studio di fase I su Euthare-155008 (ETH-155008) in pazienti affetti da AML e NHL

Criterio di inclusione:

1. Avere almeno 18 anni e < 80 anni.
2. Deve firmare un modulo di consenso informato (ICF) indicando che comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio e che è disposto a partecipare allo studio prima di qualsiasi altra valutazione o procedura relativa allo studio e può comunicare con gli investigatori e sono disposti a rispettare il protocollo.

3. Ha confermato istologicamente o citologicamente una leucemia mielocitica acuta recidivante e/o refrattaria (AML) o un linfoma non-Hodgkin (NHL) senza alcuna terapia standard disponibile o non è un candidato per la terapia standard disponibile e per i quali, a parere dello sperimentatore, la terapia sperimentale con ETH-155008 può essere utile. Inoltre, devono essere soddisfatti i seguenti criteri specifici per la malattia descritti di seguito.

   1. Per tutti i NHL indolenti (linfoma follicolare[FL], linfoma della zona marginale[MZL] e macroglobulinemia di Waldenström[WM]), precedentemente trattati con almeno 2 precedenti linee di terapia sistemica di cui almeno 1 linea anti-cluster dell'antigene di differenziazione 20 (anti-CD20) regime di combinazione contenente anticorpi. Per la leucemia linfocitica cronica/linfoma a piccoli linfociti (LLC/SLL), è necessario un precedente trattamento con almeno 2 linee di terapia sistemica, inclusi gli inibitori della tirosina chinasi di Bruton (BTK) o gli inibitori del linfoma-2 a cellule B (BCL-2).
   2. Per il linfoma mantellare (MCL), precedente trattamento con almeno 2 linee di terapia sistemica (incluso un regime di combinazione di anticorpi anti-CD20 e inibitori BTK) e nessun'altra terapia approvata considerata più appropriata dagli investigatori.
   3. Per B-NHL aggressivo (linfoma diffuso a grandi cellule B [DLBCL], linfoma a cellule B altamente maligno [HGBCL] e linfoma primitivo mediastinico a grandi cellule B [PMBCL]), pazienti che possono tollerare la terapia intensiva o il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche devono aver ricevuto una terapia standard di seconda linea in passato ma hanno fallito o hanno avuto una ricaduta. Se i pazienti non possono tollerare la terapia intensiva o il trapianto di cellule staminali emopoietiche autologhe, devono aver ricevuto in passato una terapia standard di prima linea, ma la terapia ha fallito o ha avuto una ricaduta.
   4. Per T-NHL, è necessario essere stati adeguatamente trattati con una dose sistemica standard di farmaci in passato senza remissione o recidiva.
   5. Per LMA, LMA recidivante/refrattaria diagnosticata secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) nel 2016, per la quale non è disponibile un trattamento standard o per la quale il trattamento standard non è tollerato; Secondo le linee guida cinesi per la diagnosi e il trattamento della leucemia mieloide acuta recidivante e refrattaria (edizione 2021), la definizione di recidiva e refrattaria è la seguente:
   1. LMA ricorrente: recidiva di cellule leucemiche nel sangue periferico o di cellule originali nel midollo osseo ≥ 5% dopo CR (eccetto per altri motivi come la rigenerazione del midollo osseo dopo chemioterapia di consolidamento) o infiltrazione extramidollare di cellule leucemiche.
   2. LMA refrattaria: pazienti iniziali che non hanno risposto a 2 cicli di trattamento con protocolli standard; Pazienti con ricaduta CR entro 12 mesi dopo il consolidamento e il trattamento intensivo; Pazienti che ricadono dopo 12 mesi ma non rispondono alla chemioterapia convenzionale; Pazienti con due o più recidive; La leucemia extramidollare persiste.
4. Per il NHL, sono richieste lesioni misurabili che soddisfino i criteri di valutazione dell'efficacia per il linfoma di Lugano (Cheson 2014) (almeno una lesione intranodulare di diametro maggiore (LDi)﹥1,5 cm, o almeno 1 lesione extranodale LDi﹥1 cm). Per i pazienti affetti da WM, l'immunoglobulina M(IgM) deve essere superiore a 5 g/L. Per i pazienti affetti da leucemia linfocitica cronica (LLC), sono richiesti linfociti B monoclonali superiori a 5×109/L. Per i pazienti con AML, le cellule primordiali del midollo osseo al basale devono essere almeno il 5%.
5. Grado di performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 (coorti di aumento della dose) o ≤2 (coorti di espansione della dose).

6. Per NHL, i parametri del laboratorio di ematologia devono rientrare nei seguenti intervalli. I valori devono essere senza trasfusioni o fattori di crescita per almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio,

   1. Emoglobina (HB) ≥80g/L; In caso di invasione del midollo osseo, è richiesta un'emoglobina ≥60 g/L (l'infusione di globuli rossi è consentita prima della somministrazione iniziale).
   2. Conta piastrinica (PLT) ≥75×10^9/L; In caso di invasione del midollo osseo, è richiesta una conta piastrinica ≥50×10^9/L (50.000/μL).
   3. Conta assoluta dei granulociti neutrofili (ANC) ≥1,0×10^9/L; In presenza di invasione midollare è necessaria una conta assoluta dei neutrofili ≥0,75×10^9/L (750/μL).
7. Per la LMA, non esiste un limite massimo per la conta leucocitaria (WBC) allo screening, ma è necessario prima della prima somministrazione del farmaco sperimentale WBC﹤25×10^9/L. Nota: i soggetti con cellule primitive in eccesso possono essere trattati con idrossiurea fino a 2 giorni prima della somministrazione iniziale del farmaco in studio per ridurre i globuli bianchi.

8. I risultati dei test biochimici del sangue devono rientrare nel seguente intervallo:

   1. Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × limite superiore della norma (ULN). Se il soggetto ha un'invasione epatica primaria, è richiesto ALT, AST ≤5 × ULN.
   2. Bilirubina totale (TBIL) ≤1,5 ​​× ULN. Se il soggetto ha un'invasione epatica primaria, è richiesto TBIL ≤3 × ULN.
   3. Tasso di clearance della creatinina (CCr)≥45 ml/min (formula di Cockcroft-Gault).
   4. Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5×ULN.
9. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
10. Una donna in età fertile deve avere una gonadotropina corionica umana beta-umana (beta-hCG) sierica negativa allo screening e prima della prima dose del farmaco in studio.
11. Le donne devono essere: a. Non potenzialmente fertile b. In età fertile e - Praticare un metodo contraccettivo altamente efficace, preferibilmente indipendente dall'utente (tasso di fallimento <1% all'anno se utilizzato in modo coerente e corretto) e accetta di rimanere su un metodo altamente efficace durante il trattamento con il farmaco oggetto dello studio e fino a 90 giorni dopo ultima dose.
12. Oltre al metodo contraccettivo altamente efficace e indipendente dall'utente, è necessario un preservativo maschile o femminile. Preservativi maschili e preservativi femminili non devono essere usati insieme (a causa del rischio di rottura con l'attrito).
13. Un uomo sessualmente attivo con una donna in età fertile e che non ha subito una vasectomia deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera, ad esempio preservativo o partner con cappuccio occlusivo (diaframma o cappuccio cervicale).
14. Uomini o donne devono accettare di non donare sperma o ovociti (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione assistita durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
15. Deve essere disposto e in grado di aderire ai requisiti e alle restrizioni specificate nell'ICF e nel presente protocollo.

Criteri di esclusione:

1. Leucemia promielocitica acuta, leucemia fenotipica mista acuta, leucemia mieloide acuta con cromosoma Philadelphia (cromosoma Ph) positivo.
2. AML con sarcoma mieloide.
3. È noto che il sistema nervoso centrale (SNC) è coinvolto.
4. Pregresso trapianto di organi solidi.
5. Precedentemente ricevuto trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.
6. Il paziente ha ricevuto trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) entro 3 mesi prima della somministrazione iniziale di ETH-155008.
7. Avere una malattia autoimmune attiva negli ultimi 2 anni che richiede un trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (cioè corticosteroidi a lungo termine, metotrexato o tacrolimus).
8. Le tossicità derivanti da precedenti terapie antitumorali non si sono risolte ai livelli basali o al grado 1 o inferiore, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia periferica.

9. Ha conosciuto malignità pregressa o attuale diversa dalla diagnosi di inclusione, ad eccezione di:

   1. Carcinoma cervicale di stadio ⅠB o inferiore.
   2. Carcinomi cutanei basocellulari o squamocellulari non invasivi.
   3. Carcinoma vescicale superficiale non invasivo.
   4. Cancro alla prostata con un livello attuale di antigene prostatico specifico (PSA) < 0,1 ng/mL.
   5. tumore maligno che, a parere dello sperimentatore, in concomitanza con il monitor medico dello sponsor, è considerato curato con un rischio minimo di recidiva entro 1 anno prima della prima dose del farmaco in studio.
   6. Qualsiasi cancro curabile con una risposta completa (CR) di durata > 2 anni.
10. Trattamento precedente con una chinasi 4 e 6 dipendente dalla ciclina (CDK4/6) o inibitore di Pim.
11. Allergie note, ipersensibilità o intolleranza all'ETH-155008 o ai suoi eccipienti.
12. Precedente chemioterapia o terapia mirata entro 2 settimane (o cinque emivite, che è la più lunga) prima del primo trattamento di dosaggio, o trattamento con un agente antitumorale sperimentale o radioterapia (compresi i vaccini sperimentali) entro 4 settimane prima della prima somministrazione di ETH- 155008. Per gli agenti sperimentali di cui è nota l'emivita, dovrebbe esserci una finestra senza trattamento di almeno 2 settimane o 5 emivite.
13. Precedente immunoterapia con recettore dell'antigene chimerico T-Cell (CAR-T) entro 12 settimane prima della prima somministrazione di ETH-155008.

14. Corticosteroidi >10 mg al giorno equivalenti di prednisone:

    UN. È consentito un breve ciclo (ossia, >10 mg giornalieri di prednisone equivalenti per meno di 7 giorni) di corticosteroidi. Gli steroidi per via inalatoria o topica e le dosi sostitutive surrenaliche ≤10 mg al giorno equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.

15. Anamnesi di malattia cardiovascolare clinicamente significativa nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio, inclusi, ma non limitati a:

    1. Intervallo QT corretto (intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia [QTcF]) femmine﹥470ms, maschi﹥450ms.
    2. Infarto miocardico
    3. Angina grave o instabile
    4. Aritmie cardiache clinicamente significative
    5. Ipertensione incontrollata (persistente): pressione arteriosa sistolica >159 mmHg; pressione arteriosa diastolica >99 mmHg
    6. Ictus o attacco ischemico transitorio
    7. Eventi tromboembolici venosi (ad es. embolia polmonare) entro 1 mese prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
    8. Insufficienza cardiaca congestizia (classe III-IV della New York Heart Association)
    9. Pericardite o versamento pericardico clinicamente significativo
    10. Miocardite
    11. Endocardite
16. Compromissione polmonare clinicamente significativa, in particolare la necessità di ossigeno supplementare per mantenere un'adeguata ossigenazione.
17. Incapace di deglutire capsule o compresse o sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce in modo significativo la funzione gastrointestinale o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa o ostruzione intestinale parziale o completa. Se esiste una di queste condizioni, il sito dovrebbe discutere con lo sponsor per determinare l'idoneità del soggetto.
18. Evidenza di infezione fungina sistemica attiva virale, batterica o incontrollata che richieda trattamento parenterale entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.

19. Infezione attiva o cronica da epatite B o epatite C.

    1. L'infezione da epatite B è definita da un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg)
    2. Oppure HBsAg negativo e positivo per antigene core anti-epatite B (HBc) con DNA del virus dell'epatite B (HBV)﹥ULN
    3. L'infezione da epatite C è definita da una positività all'acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV).
20. Test HIV positivo allo screening.
21. Anticorpo sifilitico positivo.
22. Trauma o intervento chirurgico maggiore (ad esempio, che richiede anestesia generale) entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Nota: possono partecipare soggetti con procedure chirurgiche pianificate da condurre in anestesia locale.
23. Qualsiasi grave condizione medica o psichiatrica sottostante (ad esempio, abuso di alcol o droghe), demenza o stato mentale alterato; o qualsiasi problema che comprometterebbe la capacità del soggetto di ricevere o tollerare il trattamento pianificato presso il sito sperimentale, di comprendere il consenso informato o che, a parere dello sperimentatore, controindicare la partecipazione allo studio o confondere le valutazioni specificate dal protocollo o risultati dello studio.
24. Richiede un farmaco proibito che non può essere interrotto o sostituito o interrotto temporaneamente durante lo studio.
25. Un farmaco utilizzato come substrato per il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) entro 1 settimana (o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima del trattamento iniziale.
26. Induttori o inibitori iperattivi del CYP3A4 o della glicoproteina P sono stati utilizzati entro 1 settimana (o 5 emivite, se precedenti) prima del trattamento iniziale.
27. Una donna incinta o che allatta.
28. Altri pazienti giudicati dallo sperimentatore non idonei per l'inclusione.