Um estudo de Fase I de Euthare-155008 (ETH-155008) em pacientes com LMA e LNH

Critério de inclusão:

1. Ter pelo menos 18 anos de idade e < 80 anos de idade.
2. Deve assinar um formulário de consentimento informado (TCLE) indicando que compreende o propósito e os procedimentos exigidos para o estudo e está disposto a participar do estudo antes de quaisquer outras avaliações ou procedimentos relacionados ao estudo, e pode se comunicar com os investigadores e está dispostos a cumprir o protocolo.

3. Tem leucemia mielocítica aguda recidivante e/ou refratária confirmada histologicamente ou citologicamente (LMA) ou linfoma não-Hodgkin (NHL) sem terapia padrão disponível ou não é candidato para terapia padrão disponível e para quem, na opinião do investigador, a terapia experimental com ETH-155008 pode ser benéfica. Além disso, os seguintes critérios específicos da doença descritos abaixo devem ser atendidos.

   1. Para todos os LNH indolentes (Linfoma Folicular [FL], Linfoma de Zona Marginal [MZL] e Macroglobulinemia de Waldenström [WM]), previamente tratados com pelo menos 2 linhas anteriores de terapia sistêmica com pelo menos 1 linha sendo um antígeno anti-cluster de diferenciação 20 (anti-CD20) regime de combinação contendo anticorpo. Para leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico pequeno (CLL/SLL), é necessário tratamento prévio com pelo menos 2 linhas de terapia sistêmica, incluindo inibidores de tirosina quinase de Bruton (BTK) ou inibidores de linfoma-2 de células B (BCL-2).
   2. Para linfoma de células do manto (MCL), tratamento prévio com pelo menos 2 linhas de terapia sistêmica (incluindo um regime de combinação de anticorpos anti-CD20 e inibidores de BTK) e nenhuma outra terapia aprovada considerada mais apropriada pelos investigadores.
   3. Para B-NHL agressivo (linfoma difuso de grandes células B [DLBCL], linfoma altamente maligno de células B [HGBCL] e linfoma mediastinal primário de grandes células B [PMBCL]), pacientes que podem tolerar terapia intensiva ou transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas são obrigados a ter recebido terapia padrão de segunda linha no passado, mas falharam ou recaíram. Se os pacientes não tolerarem terapia intensiva ou transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas, eles devem ter recebido terapia padrão de primeira linha no passado, mas a terapia falhou ou teve recaída.
   4. Para T-NHL, é necessário ter sido tratado adequadamente com uma dose padrão sistêmica de drogas no passado sem remissão ou recorrência.
   5. Para LMA, LMA recidivante/refratária diagnosticada de acordo com a classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) em 2016, para a qual não há tratamento padrão disponível ou para a qual o tratamento padrão não é tolerado; De acordo com as Diretrizes Chinesas para o Diagnóstico e Tratamento da Leucemia Mielóide Aguda Recidivante e Refratária (edição de 2021), a definição de recidiva e refratária é a seguinte:
   1. LMA recorrente: recorrência de células leucêmicas no sangue periférico ou células originais na medula óssea ≥ 5% após RC (exceto por outras razões, como regeneração da medula óssea após quimioterapia de consolidação) ou infiltração extramedular de células leucêmicas.
   2. LMA refratária: pacientes iniciais que não responderam a 2 cursos de tratamento com protocolos padrão; Pacientes com recidiva de RC em até 12 meses após consolidação e tratamento intensivo; Pacientes que recaem após 12 meses, mas não respondem à quimioterapia convencional; Pacientes com duas ou mais recidivas; A leucemia extramedular persiste.
4. Para LNH, são necessárias lesões mensuráveis ​​que atendam aos critérios de avaliação de eficácia para linfoma de Lugano (Cheson 2014) (pelo menos uma lesão intranodular de maior diâmetro (LDi)﹥1,5 cm ou pelo menos 1 lesão extranodal LDi﹥1 cm). Para pacientes com MW, a imunoglobulina M(IgM) deve ser superior a 5g/L. Para pacientes com leucemia linfocítica crônica (CLL), linfócitos B monoclonais maiores que 5×109/L são necessários. Para pacientes com LMA, as células primordiais da medula óssea na linha de base devem ser de pelo menos 5%.
5. Classe de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (coortes de escalonamento de dose) ou ≤2 (coortes de expansão de dose).

6. Para NHL, os parâmetros laboratoriais de hematologia devem estar dentro dos seguintes intervalos. Os valores devem estar sem transfusões ou fatores de crescimento por pelo menos 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo,

   1. Hemoglobina (HB) ≥80g/L; Em caso de invasão da medula óssea, é necessária hemoglobina ≥60g/L (permite-se a perfusão de glóbulos vermelhos antes da administração inicial).
   2. Contagem de plaquetas (PLT) ≥75×10^9/L; Em caso de invasão da medula óssea, é necessária contagem de plaquetas ≥50×10^9/L (50.000/μL).
   3. Contagem absoluta de granulócitos neutrófilos (ANC) ≥1,0×10^9/L; Contagem absoluta de neutrófilos ≥0,75×10^9/L (750/μL) é necessária se houver invasão da medula óssea.
7. Para LMA, não há limite superior na contagem de glóbulos brancos (WBC) na triagem, mas é necessário antes da primeira administração do medicamento experimental WBC﹤25×10^9/L. Nota: Indivíduos com excesso de células primitivas podem ser tratados com hidroxiureia até 2 dias antes da administração inicial do medicamento do estudo para reduzir WBC.

8. Os resultados dos testes bioquímicos de sangue devem estar dentro do seguinte intervalo:

   1. Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5×limite superior do normal (LSN). Se o indivíduo tiver invasão hepática primária, ALT, AST ≤5 × LSN é necessário.
   2. Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 ​​× LSN. Se o sujeito tiver invasão hepática primária, TBIL ≤3 × LSN é necessário.
   3. Taxa de depuração da creatinina (CCr)≥45 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault).
   4. Tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN.
9. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
10. Uma mulher com potencial para engravidar deve ter soro negativo para beta-gonadotrofina coriônica humana (beta-hCG) na triagem e antes da primeira dose do medicamento do estudo.
11. As mulheres devem ser: a. Sem potencial para engravidar b. Com potencial para engravidar e - Praticando um método contraceptivo altamente eficaz, preferencialmente independente do usuário (taxa de falha <1% ao ano quando usado de forma consistente e correta) e concorda em permanecer em um método altamente eficaz enquanto estiver recebendo o medicamento do estudo e até 90 dias após última dose.
12. Além do método de contracepção altamente eficaz e independente do usuário, é necessário um preservativo masculino ou feminino. Os preservativos masculinos e femininos não devem ser usados ​​juntos (devido ao risco de falha com fricção).
13. Um homem sexualmente ativo com uma mulher em idade fértil e que não tenha feito vasectomia deve concordar em usar um método de controle de natalidade de barreira, por exemplo, preservativo ou parceiro com capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical).
14. Homens ou mulheres devem concordar em não doar esperma ou óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução assistida durante o estudo e por pelo menos 3 meses após a última administração do medicamento do estudo.
15. Deve estar disposto e ser capaz de aderir aos requisitos e restrições especificados na CIF e neste protocolo.

Critério de exclusão:

1. Leucemia promielocítica aguda, leucemia fenotípica mista aguda, leucemia mielóide aguda com cromossomo Filadélfia (cromossomo Ph) positivo.
2. LMA com sarcoma mieloide.
3. Sabe-se que o sistema nervoso central (SNC) está envolvido.
4. Transplante de órgão sólido prévio.
5. Recebeu anteriormente transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas.
6. O paciente recebeu transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) dentro de 3 meses antes da administração inicial de ETH-155008.
7. Tiver uma doença autoimune ativa nos últimos 2 anos que requeira tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (ou seja, corticosteroides de longo prazo, metotrexato ou tacrolimo).
8. Toxicidades de terapias anticancerígenas anteriores não foram resolvidas para níveis basais ou para Grau 1 ou menos, exceto para alopecia e neuropatia periférica.

9. Tem malignidade anterior ou atual conhecida além do diagnóstico de inclusão, exceto para:

   1. Carcinoma cervical de estágio ⅠB ou inferior.
   2. Carcinoma basocelular ou espinocelular não invasivo.
   3. Câncer superficial de bexiga não invasivo.
   4. Câncer de próstata com nível atual de antígeno prostático específico (PSA) < 0,1 ng/mL.
   5. malignidade que na opinião do investigador, com a concordância do monitor médico do patrocinador, é considerada curada com risco mínimo de recorrência dentro de 1 ano antes da primeira dose do medicamento do estudo.
   6. Qualquer câncer curável com uma resposta completa (CR) de duração > 2 anos.
10. Tratamento prévio com uma quinase dependente de ciclina 4 e 6 (CDK4/6) ou inibidor de Pim.
11. Alergias conhecidas, hipersensibilidade ou intolerância ao ETH-155008 ou seus excipientes.
12. Quimioterapia prévia ou terapia direcionada dentro de 2 semanas (ou cinco meias-vidas, que é o mais longo) antes do primeiro tratamento de dosagem, ou tratamento com um agente anticancerígeno em investigação ou radioterapia (incluindo vacinas em investigação) dentro de 4 semanas antes da primeira administração de ETH- 155008. Para agentes em investigação em que a meia-vida é conhecida, deve haver uma janela sem tratamento de pelo menos 2 semanas ou 5 meias-vidas.
13. Imunoterapia anterior de células T de receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dentro de 12 semanas antes da primeira administração de ETH-155008.

14. Corticosteróides >10 mg diários equivalentes de prednisona:

    a. Um ciclo curto (ou seja, >10 mg diários de equivalentes de prednisona por menos de 7 dias) de corticosteroides é permitido. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal ≤ 10 mg equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.

15. Histórico de doença cardiovascular clinicamente significativa nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento do estudo, incluindo, mas não limitado a:

    1. Intervalo QT corrigido (intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia [QTcF]) feminino﹥470ms, masculino﹥450ms.
    2. Infarto do miocárdio
    3. Angina grave ou instável
    4. Arritmias cardíacas clinicamente significativas
    5. hipertensão não controlada (persistente): pressão arterial sistólica >159 mmHg; pressão arterial diastólica > 99 mmHg
    6. AVC ou ataque isquêmico transitório
    7. Eventos tromboembólicos venosos (ou seja, embolia pulmonar) dentro de 1 mês antes da primeira dose do medicamento em estudo
    8. Insuficiência cardíaca congestiva (classe III-IV da New York Heart Association)
    9. Pericardite ou derrame pericárdico clinicamente significativo
    10. Miocardite
    11. Endocardite
16. Comprometimento pulmonar clinicamente significativo, particularmente a necessidade de oxigênio suplementar para manter a oxigenação adequada.
17. Incapaz de engolir cápsulas ou comprimidos ou síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado, doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerativa ou obstrução intestinal parcial ou completa. Se qualquer uma dessas condições existir, o site deve discutir com o patrocinador para determinar a elegibilidade do assunto.
18. Evidência de infecção fúngica sistêmica viral, bacteriana ou não controlada requerendo tratamento parenteral dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo.

19. Infecção ativa ou crônica por hepatite B ou hepatite C.

    1. A infecção por hepatite B é definida por um teste positivo para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg)
    2. Ou HBsAg negativo e positivo para anti-hepatite B core antigen (HBc) com DNA do vírus da hepatite B (HBV)﹥ULN
    3. A infecção por hepatite C é definida por um ácido ribonucléico (RNA) positivo para o vírus da hepatite C (HCV).
20. Testou HIV positivo na triagem.
21. Anticorpo sifilítico positivo.
22. Trauma ou cirurgia de grande porte (por exemplo, exigindo anestesia geral) dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Nota: Podem participar indivíduos com procedimentos cirúrgicos planejados sob anestesia local.
23. Qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente grave (por exemplo, abuso de álcool ou drogas), demência ou estado mental alterado; ou qualquer problema que prejudique a capacidade do sujeito de receber ou tolerar o tratamento planejado no local da investigação, de entender o consentimento informado ou que, na opinião do investigador, contraindique a participação no estudo ou confunda as avaliações especificadas pelo protocolo ou resultados do estudo.
24. Requer um medicamento proibido que não pode ser descontinuado ou substituído, ou temporariamente interrompido durante o estudo.
25. Um medicamento usado como substrato para o citocromo P450 3A4 (CYP3A4) dentro de 1 semana (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes do tratamento inicial.
26. Indutores ou inibidores hiperativos do CYP3A4 ou da glicoproteína P foram usados ​​dentro de 1 semana (ou 5 meias-vidas, se mais antigas) antes do tratamento inicial.
27. Uma mulher que está grávida ou amamentando.
28. Outros pacientes julgados pelo investigador como inadequados para inclusão.