En fase I-studie av Euthare-155008(ETH-155008) i AML- og NHL-pasienter

Inklusjonskriterier:

1. Være minst 18 år og < 80 år.
2. Må signere et informert samtykkeskjema (ICF) som indikerer at han eller hun forstår formålet med og prosedyrene som kreves for rettssaken og er villig til å delta i rettssaken før andre rettsrelaterte vurderinger eller prosedyrer, og kan kommunisere med etterforskere og er villig til å følge protokollen.

3. Har histologisk eller cytologisk bekreftet residiverende og/eller refraktær akutt myelocytisk leukemi (AML) eller non-Hodgkins lymfom (NHL) uten tilgjengelig standardbehandling eller er ikke en kandidat for tilgjengelig standardbehandling, og for hvem, etter etterforskerens oppfatning, eksperimentell terapi med ETH-155008 kan være gunstig. I tillegg må følgende sykdomsspesifikke kriterier skissert nedenfor oppfylles.

   1. For alle indolente NHL (Follikulært lymfom[FL], Marginal Zone Lymphoma[MZL] og Waldenström Macroglobulinemia[WM]), tidligere behandlet med minst 2 tidligere linjer med systemisk terapi med minst 1 linje som en anti-klynge av differensieringsantigen 20 (anti-CD20) antistoffholdig kombinasjonsregime. For kronisk lymfatisk leukemi/små lymfatisk lymfom (KLL/SLL) er det nødvendig med tidligere behandling med minst 2 linjer med systemisk terapi, inkludert Brutons tyrosinkinase (BTK)-hemmere eller B-celle lymfom-2(BCL-2)-hemmere.
   2. For mantelcellelymfom (MCL), tidligere behandling med minst 2 linjer med systemisk terapi (inkludert et kombinasjonsregime av anti-CD20-antistoffer og BTK-hemmere) og ingen annen godkjent terapi ansett som mer passende av etterforskerne.
   3. For aggressivt B-NHL (diffust storcellet B-celle lymfom[DLBCL], svært ondartet B-celle lymfom[HGBCL] og primær mediastinalt storcellet B-celle lymfom[PMBCL]), pasienter som kan tolerere intensiv terapi eller autolog hematopoetisk stamcelletransplantasjon kreves for å ha mottatt standard andrelinjebehandling tidligere, men har sviktet eller fått tilbakefall. Hvis pasienter ikke tåler intensiv terapi eller autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon, må de ha fått standard førstelinjebehandling tidligere, men behandlingen mislyktes eller har fått tilbakefall.
   4. For T-NHL kreves det å ha blitt tilstrekkelig behandlet med en systemisk standarddose av legemidler tidligere uten remisjon eller tilbakefall.
   5. For AML, residiverende/refraktær AML diagnostisert i henhold til Verdens helseorganisasjon (WHO) klassifisering i 2016, som ingen standardbehandling er tilgjengelig for eller som standardbehandling ikke tolereres for; I følge kinesiske retningslinjer for diagnose og behandling av residiverende og refraktær akutt myeloid leukemi (2021-utgaven), er definisjonen av tilbakefall og refraktær som følger:
   1. Tilbakevendende AML: tilbakefall av leukemiceller i perifert blod eller originale celler i benmarg ≥ 5 % etter CR (unntatt av andre årsaker som benmargsregenerering etter konsolideringskjemoterapi) eller ekstramedullær leukemicelleinfiltrasjon.
   2. Refraktær AML: initiale pasienter som ikke klarte å respondere på 2 behandlingskurer med standard protokoller; Pasienter med CR tilbakefall innen 12 måneder etter konsolidering og intensiv behandling; Pasienter som får tilbakefall etter 12 måneder, men som ikke responderer på konvensjonell kjemoterapi; Pasienter med to eller flere tilbakefall; Ekstramedullær leukemi vedvarer.
4. For NHL kreves målbare lesjoner som oppfyller effektivitetsevalueringskriteriene for Lugano-lymfom (Cheson 2014) (minst én intranodulær lesjon med lengste diameter (LDi)﹥1,5 cm, eller minst 1 ekstranodal lesjon LDi﹥1 cm). For WM-pasienter bør immunglobulin M(IgM) være større enn 5g/l. For pasienter med kronisk lymfatisk leukemi (KLL) kreves monoklonale B-lymfocytter større enn 5×109/L. For pasienter med AML kreves det at benmargs primordiale celler ved baseline er minst 5 %.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestasjonsstatusgrad på 0 eller 1 (dose-eskaleringskohorter) eller ≤2 (doseutvidelseskohorter).

6. For NHL må hematologiske laboratorieparametre være innenfor følgende områder. Verdiene må være uten transfusjoner eller vekstfaktorer i minst 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet,

   1. Hemoglobin (HB) ≥80g/L; Ved benmarginvasjon er hemoglobin ≥60g/L nødvendig (infusjon av røde blodlegemer er tillatt før innledende administrering).
   2. Antall blodplater (PLT) ≥75×10^9/L; Ved benmarginvasjon kreves blodplatetall ≥50×10^9/L (50 000/μL).
   3. Absolutt antall nøytrofile granulocytter (ANC) ≥1,0×10^9/L; Absolutt nøytrofiltall ≥0,75×10^9/L (750/μL) er nødvendig hvis benmarginvasjon er tilstede.
7. For AML er det ingen øvre grense for antall hvite blodlegemer (WBC) ved screening, men det er nødvendig før den første administrasjonen av forsøkslegemidlet WBC﹤25×10^9/L. Merk: Personer med overflødig primitive celler kan behandles med hydroksyurea inntil 2 dager før første administrasjon av studiemedikamentet for å redusere WBC.

8. Biokjemiske blodprøveresultater må være innenfor følgende område:

   1. Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×øvre normalgrense (ULN). Hvis forsøkspersonen har primær leverinvasjon, er ALAT, ASAT ≤5×ULN nødvendig.
   2. Total bilirubin(TBIL) ≤1,5×ULN. Hvis forsøkspersonen har primær leverinvasjon, er TBIL ≤3×ULN nødvendig.
   3. Kreatininclearance rate (CCr)≥45 ml/min (Cockcroft-Gault formel).
   4. Protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5×ULN.
9. Forventet levetid på minst 3 måneder.
10. En kvinne i fertil alder må ha et negativt serum beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) ved screening og før den første dosen av studiemedikamentet.
11. Kvinner må være: a. Ikke i fertil alder b. Av fertilitetspotensial og - praktisere en svært effektiv, fortrinnsvis brukeruavhengig prevensjonsmetode (feilrate på <1 % per år når den brukes konsekvent og riktig) og godtar å forbli på en svært effektiv metode mens du får studiemedisin og inntil 90 dager etter siste dose.
12. I tillegg til den brukeruavhengige, svært effektive prevensjonsmetoden, kreves et kondom for menn eller kvinner. Mannskondomer og kvinnelige kondomer bør ikke brukes sammen (på grunn av risiko for svikt med friksjon).
13. En mann som er seksuelt aktiv med en kvinne i fertil alder og ikke har gjennomgått en vasektomi, må godta å bruke en barrieremetode for prevensjon, for eksempel enten kondom med eller partner med okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter).
14. Menn eller kvinner må samtykke i å ikke donere sæd eller egg (egg, oocytter) for assistert reproduksjon under studien og i minst 3 måneder etter siste studielegemiddeladministrasjon.
15. Må være villig og i stand til å overholde kravene og restriksjonene som er spesifisert i ICF og denne protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Akutt promyelocytisk leukemi, akutt blandet fenotypisk leukemi, akutt myeloid leukemi med Philadelphia-kromosom (Ph-kromosom) positivt.
2. AML med myeloid sarkom.
3. Sentralnervesystemet (CNS) er kjent for å være involvert.
4. Tidligere solid organtransplantasjon.
5. Tidligere mottatt allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
6. Pasienten mottok autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) innen 3 måneder før første administrasjon av ETH-155008.
7. Har en aktiv autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene som krever behandling med systemiske immunsuppressive legemidler (dvs. langtidskortikosteroider, metotreksat eller takrolimus).
8. Toksisiteter fra tidligere anti-kreftbehandlinger har ikke gått over til baseline-nivåer eller til grad 1 eller mindre, bortsett fra alopecia og perifer nevropati.

9. Har kjent tidligere eller nåværende malignitet annet enn inklusjonsdiagnose, bortsett fra:

   1. Livmorhalskreft i stadium ⅠB eller mindre.
   2. Ikke-invasive basalcelle- eller plateepitelhudkarsinomer.
   3. Ikke-invasiv, overfladisk blærekreft.
   4. Prostatakreft med et nåværende prostataspesifikt antigen (PSA) nivå < 0,1 ng/ml.
   5. malignitet som etter utforskerens oppfatning, i samråd med sponsors medisinske monitor, anses som kurert med minimal risiko for tilbakefall innen 1 år før første dose studiemedisin.
   6. Enhver herdbar kreft med en fullstendig respons (CR) av > 2 års varighet.
10. Tidligere behandling med en syklinavhengig kinase 4 og 6 (CDK4/6) eller Pim-hemmer.
11. Kjente allergier, overfølsomhet eller intoleranse overfor ETH-155008 eller dets hjelpestoffer.
12. Tidligere kjemoterapi eller målrettet terapi innen 2 uker (eller fem halveringstider, som er lengre) før første doseringsbehandling, eller behandling med et undersøkelsesmiddel mot kreft eller strålebehandling (inkludert undersøkelsesvaksiner) innen 4 uker før første administrasjon av ETH- 155008. For undersøkelsesmidler hvor halveringstid er kjent, bør det være et behandlingsfritt vindu på minst 2 uker eller 5 halveringstider.
13. Tidligere kimær antigenreseptor T-Cell(CAR-T) immunterapi innen 12 uker før første administrering av ETH-155008.

14. Kortikosteroider >10 mg daglige prednisonekvivalenter:

    en. En kort kur (dvs. >10 mg daglig prednisonekvivalenter i mindre enn 7 dager) med kortikosteroider er tillatt. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser ≤10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.

15. Anamnese med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom innen 6 måneder før den første dosen av studiemedikamentet inkludert, men ikke begrenset til:

    1. Korrigert QT-intervall (QT-intervall korrigert med Fridericia-formelen [QTcF]) kvinne﹥470ms, mann﹥450ms.
    2. Hjerteinfarkt
    3. Alvorlig eller ustabil angina
    4. Klinisk signifikante hjertearytmier
    5. Ukontrollert (vedvarende) hypertensjon: systolisk blodtrykk >159 mmHg; diastolisk blodtrykk >99 mmHg
    6. Hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep
    7. Venøse tromboemboliske hendelser (dvs. lungeemboli) innen 1 måned før den første dosen av studiemedikamentet
    8. Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III-IV)
    9. Perikarditt eller klinisk signifikant perikardiell effusjon
    10. Myokarditt
    11. Endokarditt
16. Klinisk signifikant pulmonal kompromiss, spesielt behovet for ekstra oksygen for å opprettholde tilstrekkelig oksygenering.
17. Ute av stand til å svelge kapsler eller tabletter eller malabsorpsjonssyndrom, sykdom som signifikant påvirker GI-funksjonen, eller reseksjon av mage eller tynntarm, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom eller ulcerøs kolitt, eller delvis eller fullstendig tarmobstruksjon. Hvis noen av disse betingelsene eksisterer, bør nettstedet diskutere med sponsoren for å avgjøre emnet.
18. Bevis på aktiv viral, bakteriell eller ukontrollert systemisk soppinfeksjon som krever parenteral behandling innen 2 uker før den første dosen av studiemedikamentet.

19. Aktiv eller kronisk hepatitt B eller hepatitt C infeksjon.

    1. Hepatitt B-infeksjon er definert av en positiv test for hepatitt B overflateantigen (HBsAg)
    2. Eller HBsAg negativ og positiv for anti-hepatitt B kjerneantigen (HBc) med hepatitt B-virus (HBV) DNA﹥ULN
    3. Hepatitt C-infeksjon er definert av en positiv hepatitt C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA).
20. Testet HIV-positiv ved screening.
21. Syfilitisk antistoff positiv.
22. Traumer eller større operasjoner (f.eks. krever generell anestesi) innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Merk: Personer med planlagte kirurgiske prosedyrer som skal utføres under lokalbedøvelse kan delta.
23. Enhver alvorlig underliggende medisinsk eller psykiatrisk tilstand (f.eks. alkohol- eller narkotikamisbruk), demens eller endret mental status; eller ethvert problem som ville svekke forsøkspersonens evne til å motta eller tolerere den planlagte behandlingen på undersøkelsesstedet, til å forstå informert samtykke, eller som etter etterforskerens mening vil kontraindikere deltakelse i studien eller forvirre de protokollspesifiserte vurderingene eller resultatene av studien.
24. Krever en forbudt medisin som ikke kan avbrytes eller erstattes, eller midlertidig avbrytes under studien.
25. Et medikament som brukes som et substrat for cytokrom P450 3A4(CYP3A4) innen 1 uke (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som var lengst) før første behandling.
26. Overaktive CYP3A4- eller P-glykoprotein-induktorer eller -hemmere ble brukt innen 1 uke (eller 5 halveringstider, hvis eldre) før initial behandling.
27. En kvinne som er gravid eller ammer.
28. Andre pasienter vurdert av utrederen til å være uegnet for inkludering.