Et fase I-studie af Euthare-155008(ETH-155008) i AML- og NHL-patienter

Inklusionskriterier:

1. Være mindst 18 år og < 80 år gammel.
2. Skal underskrive en informeret samtykkeformular (ICF), der angiver, at han eller hun forstår formålet med og de procedurer, der kræves for forsøget og er villig til at deltage i forsøget forud for andre forsøgsrelaterede vurderinger eller procedurer, og kan kommunikere med efterforskere og er villig til at overholde protokollen.

3. Har histologisk eller cytologisk bekræftet recidiverende og/eller refraktær akut myelocytisk leukæmi (AML) eller non-Hodgkins lymfom (NHL) uden tilgængelig standardbehandling eller er ikke en kandidat til tilgængelig standardterapi, og for hvem, efter investigators mening, eksperimentel terapi med ETH-155008 kan være gavnlig. Derudover skal følgende sygdomsspecifikke kriterier, der er skitseret nedenfor, være opfyldt.

   1. For alle indolente NHL (follikulært lymfom[FL], Marginal zone lymfom[MZL] og Waldenström Macroglobulinemia[WM]), tidligere behandlet med mindst 2 tidligere linjer af systemisk terapi, hvor mindst 1 linje er en anti-klynge af differentieringsantigen 20 (anti-CD20) antistofholdigt kombinationsregime. For kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfatisk lymfom (CLL/SLL) kræves forudgående behandling med mindst 2 linjer systemisk terapi, inklusive Brutons tyrosinkinase (BTK) hæmmere eller B-celle lymfom-2(BCL-2) hæmmere.
   2. For mantelcellelymfom (MCL), forudgående behandling med mindst 2 linjer systemisk terapi (inklusive en kombinationsbehandling af anti-CD20-antistoffer og BTK-hæmmere) og ingen anden godkendt terapi, som efterforskerne anser for mere passende.
   3. For aggressivt B-NHL (diffust storcellet B-celle lymfom[DLBCL], meget malignt B-cellelymfom[HGBCL] og primær mediastinalt storcellet B-celle lymfom[PMBCL]), patienter, der kan tåle intensiv behandling eller autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation er forpligtet til at have modtaget standard andenlinjebehandling tidligere, men har svigtet eller fået tilbagefald. Hvis patienter ikke kan tåle intensiv terapi eller autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation, skal de tidligere have modtaget standard førstelinjebehandling, men behandlingen mislykkedes eller er gået tilbage.
   4. For T-NHL kræves det, at det tidligere er blevet tilstrækkeligt behandlet med en systemisk standarddosis af lægemidler uden remission eller tilbagefald.
   5. For AML, recidiverende/refraktær AML diagnosticeret i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation i 2016, for hvilken der ikke findes standardbehandling, eller for hvilken standardbehandling ikke tolereres; Ifølge kinesiske retningslinjer for diagnose og behandling af recidiverende og refraktær akut myeloid leukæmi (2021-udgaven) er definitionen af ​​recidiverende og refraktær som følger:
   1. Tilbagevendende AML: recidiv af leukæmiceller i perifert blod eller originale celler i knoglemarv ≥ 5 % efter CR (undtagen af ​​andre årsager såsom knoglemarvsregenerering efter konsolideringskemoterapi) eller ekstramedullær leukæmicelleinfiltration.
   2. Refraktær AML: initiale patienter, som ikke reagerede på 2 behandlingsforløb med standardprotokoller; Patienter med CR-tilbagefald inden for 12 måneder efter konsolidering og intensiv behandling; Patienter, som får tilbagefald efter 12 måneder, men som ikke reagerer på konventionel kemoterapi; Patienter med to eller flere tilbagefald; Ekstramedullær leukæmi fortsætter.
4. For NHL kræves målbare læsioner, der opfylder effektivitetsevalueringskriterierne for Lugano-lymfom (Cheson 2014) (mindst én intranodulær læsion længste diameter (LDi)﹥1,5 cm eller mindst 1 ekstranodal læsion LDi﹥1 cm). For WM-patienter bør immunglobulin M(IgM) være større end 5 g/l. For patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) kræves monoklonale B-lymfocytter større end 5×109/L. For patienter med AML kræves det, at knoglemarvs primordiale celler ved baseline er mindst 5 %.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusgrad på 0 eller 1 (dosiseskaleringskohorter) eller ≤2 (dosisudvidelseskohorter).

6. For NHL skal hæmatologiske laboratorieparametre være inden for følgende intervaller. Værdier skal være uden transfusioner eller vækstfaktorer i mindst 7 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet,

   1. Hæmoglobin (HB) ≥80 g/L; I tilfælde af knoglemarvsinvasion er hæmoglobin ≥60g/L påkrævet (infusion af røde blodlegemer er tilladt før indledende administration).
   2. Blodpladetal (PLT) ≥75×10^9/L; I tilfælde af knoglemarvsinvasion kræves trombocyttal ≥50×10^9/L (50.000/μL).
   3. Absolut antal neutrofile granulocytter (ANC) ≥1,0×10^9/L; Absolut neutrofiltal ≥0,75×10^9/L (750/μL) er påkrævet, hvis knoglemarvsinvasion er til stede.
7. For AML er der ingen øvre grænse for antallet af hvide blodlegemer (WBC) ved screening, men det er påkrævet før den første administration af forsøgslægemidlet WBC﹤25×10^9/L. Bemærk: Individer med overskydende primitive celler kan behandles med hydroxyurinstof indtil 2 dage før indledende administration af undersøgelseslægemidlet for at reducere WBC.

8. Resultater af biokemiske blodprøver skal ligge inden for følgende område:

   1. Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×øvre grænse for normal (ULN). Hvis forsøgspersonen har primær leverinvasion, er ALAT, ASAT ≤5×ULN påkrævet.
   2. Total bilirubin(TBIL) ≤1,5×ULN. Hvis forsøgspersonen har primær leverinvasion, er TBIL ≤3×ULN påkrævet.
   3. Kreatininclearance rate (CCr)≥45 ml/min (Cockcroft-Gault formel).
   4. Prothrombintid(PT) og aktiveret partiel tromboplastintid(aPTT) ≤1,5×ULN.
9. Forventet levetid på mindst 3 måneder.
10. En kvinde i den fødedygtige alder skal have et negativt serum beta-humant choriongonadotropin (beta-hCG) ved screening og før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
11. Kvinder skal være: a. Ikke af den fødedygtige alder b. Af den fødedygtige alder og - At praktisere en yderst effektiv, helst brugeruafhængig præventionsmetode (fejlrate på <1 % pr. år, når den anvendes konsekvent og korrekt) og accepterer at forblive på en yderst effektiv metode, mens du får forsøgsmedicin og indtil 90 dage efter sidste dosis.
12. Ud over den brugeruafhængige, yderst effektive præventionsmetode kræves et kondom til mænd eller kvinder. Mandlige kondomer og kvindelige kondomer bør ikke bruges sammen (på grund af risiko for svigt med friktion).
13. En mand, der er seksuelt aktiv med en kvinde i den fødedygtige alder og ikke har fået foretaget en vasektomi, skal acceptere at bruge en barrieremetode til prævention, f.eks. enten kondom med eller partner med okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter).
14. Mænd eller kvinder skal acceptere ikke at donere sæd eller æg (æg, oocytter) med henblik på assisteret reproduktion under undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter den sidste undersøgelseslægemiddeladministration.
15. Skal være villig og i stand til at overholde de krav og begrænsninger, der er specificeret i ICF og denne protokol.

Ekskluderingskriterier:

1. Akut promyelocytisk leukæmi, akut blandet fænotypisk leukæmi, akut myeloid leukæmi med Philadelphia-kromosom (Ph-kromosom) positivt.
2. AML med myeloid sarkom.
3. Centralnervesystemet (CNS) er kendt for at være involveret.
4. Tidligere solid organtransplantation.
5. Tidligere modtaget allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
6. Patienten modtog autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) inden for 3 måneder før indledende administration af ETH-155008.
7. Har en aktiv autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år, der kræver behandling med systemiske immunsuppressive lægemidler (dvs. langtidskortikosteroider, methotrexat eller tacrolimus).
8. Toksiciteter fra tidligere anti-cancer-terapier er ikke forsvundet til baseline-niveauer eller til grad 1 eller mindre bortset fra alopeci og perifer neuropati.

9. Har kendt tidligere eller nuværende malignitet ud over inklusionsdiagnose, bortset fra:

   1. Cervikal carcinom i trin ⅠB eller mindre.
   2. Ikke-invasive basalcelle- eller pladecellehudkarcinomer.
   3. Ikke-invasiv, overfladisk blærekræft.
   4. Prostatacancer med et aktuelt prostataspecifikt antigen (PSA) niveau < 0,1 ng/ml.
   5. malignitet, som efter investigators opfattelse, i samråd med sponsorens medicinske monitor, anses for helbredt med minimal risiko for tilbagefald inden for 1 år før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
   6. Enhver helbredelig cancer med en fuldstændig respons (CR) af > 2 års varighed.
10. Forudgående behandling med en cyclinafhængig kinase 4 og 6(CDK4/6) eller Pim-hæmmer.
11. Kendte allergier, overfølsomhed eller intolerance over for ETH-155008 eller dets hjælpestoffer.
12. Forudgående kemoterapi eller målrettet behandling inden for 2 uger (eller fem halveringstider, hvilket er det længere) før første doseringsbehandling, eller behandling med et forsøgsmiddel mod kræft eller strålebehandling (inklusive undersøgelsesvacciner) inden for 4 uger før den første administration af ETH- 155008. For forsøgsmidler, hvor halveringstid er kendt, bør der være et behandlingsfrit vindue på mindst 2 uger eller 5 halveringstider.
13. Forudgående kimærisk antigenreceptor T-Cell(CAR-T) immunterapi inden for 12 uger før den første administration af ETH-155008.

14. Kortikosteroider >10 mg dagligt prednisonækvivalenter:

    en. En kort kur (dvs. >10 mg dagligt prednisonækvivalenter i mindre end 7 dage) med kortikosteroider er tilladt. Inhalerede eller topikale steroider og binyre-erstatningsdoser ≤10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.

15. Anamnese med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inden for de 6 måneder forud for den første dosis af forsøgslægemidlet, herunder, men ikke begrænset til:

    1. Korrigeret QT-interval (QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericia-formlen [QTcF]) kvinde﹥470ms, mandligt﹥450ms.
    2. Myokardieinfarkt
    3. Svær eller ustabil angina
    4. Klinisk signifikante hjertearytmier
    5. Ukontrolleret (vedvarende) hypertension: systolisk blodtryk >159 mmHg; diastolisk blodtryk >99 mmHg
    6. Slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald
    7. Venøse tromboemboliske hændelser (dvs. lungeemboli) inden for 1 måned før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
    8. Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III-IV)
    9. Perikarditis eller klinisk signifikant perikardiel effusion
    10. Myokarditis
    11. Endokarditis
16. Klinisk signifikant pulmonal kompromis, især behovet for supplerende ilt for at opretholde tilstrækkelig iltning.
17. Ude af stand til at sluge kapsler eller tabletter eller malabsorptionssyndrom, sygdom, der signifikant påvirker GI-funktionen, eller resektion af maven eller tyndtarmen, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller colitis ulcerosa eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion. Hvis nogen af ​​disse betingelser eksisterer, bør webstedet diskutere med sponsoren for at bestemme emnets berettigelse.
18. Bevis på aktiv viral, bakteriel eller ukontrolleret systemisk svampeinfektion, der kræver parenteral behandling inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

19. Aktiv eller kronisk hepatitis B eller hepatitis C infektion.

    1. Hepatitis B-infektion er defineret ved en positiv test for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg)
    2. Eller HBsAg negativ og positiv for anti-hepatitis B kerneantigen (HBc) med hepatitis B virus (HBV) DNA﹥ULN
    3. Hepatitis C-infektion er defineret af en positiv hepatitis C-virus (HCV) ribonukleinsyre (RNA).
20. Testet hiv-positiv ved screening.
21. Syfilitisk antistof positiv.
22. Traumer eller større operationer (f.eks. kræver generel anæstesi) inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Forsøgspersoner med planlagte kirurgiske indgreb, der skal udføres under lokalbedøvelse, kan deltage.
23. Enhver alvorlig underliggende medicinsk eller psykiatrisk tilstand (f.eks. alkohol- eller stofmisbrug), demens eller ændret mental status; eller ethvert problem, der ville forringe forsøgspersonens evne til at modtage eller tolerere den planlagte behandling på undersøgelsesstedet, at forstå informeret samtykke, eller som efter investigators mening ville kontraindicere deltagelse i undersøgelsen eller forvirre de protokolspecificerede vurderinger eller resultaterne af undersøgelsen.
24. Kræver en forbudt medicin, der ikke kan seponeres eller erstattes eller midlertidigt afbrydes under undersøgelsen.
25. Et lægemiddel, der anvendes som et substrat for cytochrom P450 3A4(CYP3A4) inden for 1 uge (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der var længst) før indledende behandling.
26. Overaktive CYP3A4- eller P-glycoprotein-inducere eller -hæmmere blev brugt inden for 1 uge (eller 5 halveringstider, hvis ældre) før indledende behandling.
27. En kvinde, der er gravid eller ammer.
28. Andre patienter vurderet af investigator til at være uegnede til inklusion.