Une étude de phase I sur Euthare-155008 (ETH-155008) chez des patients atteints de LAM et de LNH

Critère d'intégration:

1. Avoir au moins 18 ans et < 80 ans.
2. Doit signer un formulaire de consentement éclairé (ICF) indiquant qu'il ou elle comprend l'objectif et les procédures requises pour l'essai et est disposé à participer à l'essai avant toute autre évaluation ou procédure liée à l'essai, et peut communiquer avec les enquêteurs et est prêt à respecter le protocole.

3. A une leucémie myéloïde aiguë (LAM) ou un lymphome non hodgkinien (LNH) en rechute et/ou réfractaire confirmée histologiquement ou cytologiquement sans traitement standard disponible ou n'est pas un candidat pour un traitement standard disponible, et pour qui, de l'avis de l'investigateur, une thérapie expérimentale avec ETH-155008 peut être bénéfique. De plus, les critères spécifiques à la maladie décrits ci-dessous doivent être respectés.

   1. Pour tous les LNH indolents (lymphome folliculaire[LF], lymphome de la zone marginale[MZL] et macroglobulinémie de Waldenström[WM]), précédemment traités avec au moins 2 lignes antérieures de traitement systémique avec au moins 1 ligne étant un anti-cluster d'antigène de différenciation 20 (anti-CD20) régime de combinaison contenant des anticorps. Pour la leucémie lymphoïde chronique/lymphome à petits lymphocytes (CLL/SLL), un traitement préalable avec au moins 2 lignes de traitement systémique, y compris les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) ou les inhibiteurs du lymphome à cellules B-2 (BCL-2), est nécessaire.
   2. Pour le lymphome à cellules du manteau (MCL), traitement préalable avec au moins 2 lignes de traitement systémique (comprenant un schéma associant des anticorps anti-CD20 et des inhibiteurs de la BTK) et aucun autre traitement approuvé considéré comme plus approprié par les investigateurs.
   3. Pour le LNH-B agressif (lymphome diffus à grandes cellules B [DLBCL], lymphome à cellules B hautement malin [HGBCL] et lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B [PMBCL]), patients pouvant tolérer un traitement intensif ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues doivent avoir reçu un traitement standard de deuxième ligne dans le passé, mais avoir échoué ou rechuté. Si les patients ne peuvent pas tolérer un traitement intensif ou une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques, ils doivent avoir reçu un traitement standard de première intention dans le passé, mais le traitement a échoué ou a rechuté.
   4. Pour le T-NHL, il est nécessaire d'avoir été traité de manière adéquate avec une dose systémique standard de médicaments dans le passé sans rémission ni récidive.
   5. Pour la LAM, LAM en rechute/réfractaire diagnostiquée selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) en 2016, pour laquelle aucun traitement standard n'est disponible ou pour lequel un traitement standard n'est pas toléré ; Selon les directives chinoises pour le diagnostic et le traitement de la leucémie myéloïde aiguë récidivante et réfractaire (édition 2021), la définition de récidivante et réfractaire est la suivante :
   1. LAM récurrente : récidive des cellules leucémiques dans le sang périphérique ou des cellules d'origine dans la moelle osseuse ≥ 5 % après RC (sauf pour d'autres raisons telles que la régénération de la moelle osseuse après une chimiothérapie de consolidation) ou infiltration de cellules leucémiques extramédullaires.
   2. LAM réfractaire : patients initiaux qui n'ont pas répondu à 2 cycles de traitement avec des protocoles standards ; Les patients atteints de RC rechutent dans les 12 mois suivant la consolidation et le traitement intensif ; Patients qui rechutent après 12 mois mais ne répondent pas à la chimiothérapie conventionnelle ; Patients avec deux rechutes ou plus ; La leucémie extramédullaire persiste.
4. Pour le LNH, des lésions mesurables qui répondent aux critères d'évaluation de l'efficacité du lymphome de Lugano (Cheson 2014) sont requises (au moins un diamètre le plus long de lésion intranodulaire (LDi) ﹥ 1,5 cm, ou au moins 1 lésion extranodale LDi ﹥ 1 cm). Pour les patients MW, l'immunoglobuline M(IgM) doit être supérieure à 5g/L. Pour les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC), des lymphocytes B monoclonaux supérieurs à 5 × 109/L sont nécessaires. Pour les patients atteints de LAM, les cellules primordiales de la moelle osseuse au départ doivent être d'au moins 5 %.
5. Classe d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (cohortes d'escalade de dose) ou ≤ 2 (cohortes d'expansion de dose).

6. Pour le LNH, les paramètres de laboratoire d'hématologie doivent se situer dans les plages suivantes. Les valeurs doivent être sans transfusions ni facteurs de croissance pendant au moins 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude,

   1. Hémoglobine (HB) ≥80g/L ; En cas d'envahissement de la moelle osseuse, une hémoglobine ≥ 60 g/L est nécessaire (la perfusion de globules rouges est autorisée avant l'administration initiale).
   2. Numération plaquettaire (PLT) ≥75×10^9/L ; En cas d'envahissement de la moelle osseuse, une numération plaquettaire ≥50×10^9/L (50 000/μL) est requise.
   3. Nombre absolu de granulocytes neutrophiles (ANC) ≥1,0×10^9/L ; Un nombre absolu de neutrophiles ≥0,75×10^9/L (750/μL) est requis en cas d'invasion de la moelle osseuse.
7. Pour la LAM, il n'y a pas de limite supérieure pour le nombre de globules blancs (WBC) lors du dépistage, mais elle est requise avant la première administration du médicament expérimental WBC﹤25×10^9/L. Remarque : Les sujets présentant un excès de cellules primitives peuvent être traités avec de l'hydroxyurée jusqu'à 2 jours avant l'administration initiale du médicament à l'étude afin de réduire les globules blancs.

8. Les résultats des tests biochimiques sanguins doivent se situer dans la plage suivante :

   1. Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN). Si le sujet a une invasion primaire du foie, ALT, AST ≤ 5 × LSN est nécessaire.
   2. Bilirubine totale (TBIL) ≤1,5 ​​× LSN. Si le sujet a une invasion hépatique primaire, TBIL ≤ 3 × LSN est nécessaire.
   3. Taux de clairance de la créatinine (CCr) ≥ 45 ml/min (formule de Cockcroft-Gault).
   4. Temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN.
9. Espérance de vie d'au moins 3 mois.
10. Une femme en âge de procréer doit avoir une bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-hCG) sérique négative lors de la sélection et avant la première dose du médicament à l'étude.
11. Les femmes doivent être : a. Pas en âge de procréer b. De potentiel de procréer et - Pratiquer une méthode de contraception hautement efficace, de préférence indépendante de l'utilisateur (taux d'échec <1 % par an lorsqu'il est utilisé de manière cohérente et correcte) et accepte de rester sur une méthode hautement efficace tout en recevant le médicament à l'étude et jusqu'à 90 jours après dernière dose.
12. En plus de la méthode de contraception hautement efficace et indépendante de l'utilisateur, un préservatif masculin ou féminin est nécessaire. Les préservatifs masculins et les préservatifs féminins ne doivent pas être utilisés ensemble (en raison du risque d'échec avec frottement).
13. Un homme qui est sexuellement actif avec une femme en âge de procréer et qui n'a pas subi de vasectomie doit accepter d'utiliser une méthode contraceptive de barrière, par exemple, soit un préservatif avec ou un partenaire avec une cape occlusive (diaphragme ou capes cervicales).
14. Les hommes ou les femmes doivent accepter de ne pas donner de sperme ou d'ovules (ovules, ovocytes) à des fins de procréation assistée pendant l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière administration du médicament à l'étude.
15. Doit être disposé et capable de respecter les exigences et les restrictions spécifiées dans l'ICF et le présent protocole.

Critère d'exclusion:

1. Leucémie aiguë promyélocytaire, leucémie aiguë mixte phénotypique, leucémie aiguë myéloïde avec chromosome Philadelphie (chromosome Ph) positif.
2. LAM avec sarcome myéloïde.
3. Le système nerveux central (SNC) est connu pour être impliqué.
4. Transplantation d'organe solide antérieure.
5. A déjà reçu une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques.
6. Le patient a reçu une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans les 3 mois précédant l'administration initiale d'ETH-155008.
7. Avoir une maladie auto-immune active au cours des 2 dernières années qui nécessite un traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (c'est-à-dire des corticostéroïdes à long terme, du méthotrexate ou du tacrolimus).
8. Les toxicités des thérapies anticancéreuses précédentes ne se sont pas résolues aux niveaux de base ou au grade 1 ou moins, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique.

9. A une malignité passée ou actuelle connue autre qu'un diagnostic d'inclusion, à l'exception de :

   1. Carcinome cervical de stade ⅠB ou moins.
   2. Carcinomes cutanés basocellulaires ou épidermoïdes non invasifs.
   3. Cancer de la vessie superficiel non invasif.
   4. Cancer de la prostate avec un taux actuel d'antigène spécifique de la prostate (PSA) < 0,1 ng/mL.
   5. tumeur maligne qui, de l'avis de l'investigateur, avec l'accord du moniteur médical du promoteur, est considérée comme guérie avec un risque minimal de récidive dans l'année précédant la première dose du médicament à l'étude.
   6. Tout cancer curable avec une réponse complète (RC) d'une durée > 2 ans.
10. Traitement préalable avec une kinase dépendante des cyclines 4 et 6 (CDK4/6) ou un inhibiteur de Pim.
11. Allergies, hypersensibilité ou intolérance connues à l'ETH-155008 ou à ses excipients.
12. Chimiothérapie antérieure ou thérapie ciblée dans les 2 semaines (ou cinq demi-vies, ce qui est le plus long) avant la première dose de traitement, ou traitement avec un agent anticancéreux expérimental ou une radiothérapie (y compris les vaccins expérimentaux) dans les 4 semaines avant la première administration d'ETH- 155008. Pour les agents expérimentaux dont la demi-vie est connue, il doit y avoir une fenêtre sans traitement d'au moins 2 semaines ou 5 demi-vies.
13. Immunothérapie antérieure par le récepteur de l'antigène chimère T-Cell (CAR-T) dans les 12 semaines précédant la première administration d'ETH-155008.

14. Corticostéroïdes > 10 mg d'équivalents prednisone par jour :

    un. Une cure courte (c'est-à-dire > 10 mg d'équivalents prednisone par jour pendant moins de 7 jours) de corticostéroïdes est autorisée. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien ≤ 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.

15. Antécédents de maladie cardiovasculaire cliniquement significative dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter :

    1. Intervalle QT corrigé (intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia [QTcF]) femme ﹥470 ms, homme ﹥450 ms.
    2. Infarctus du myocarde
    3. Angine sévère ou instable
    4. Arythmies cardiaques cliniquement significatives
    5. Hypertension non contrôlée (persistante) : tension artérielle systolique > 159 mmHg ; tension artérielle diastolique > 99 mmHg
    6. AVC ou accident ischémique transitoire
    7. Événements thromboemboliques veineux (c'est-à-dire embolie pulmonaire) dans le mois précédant la première dose du médicament à l'étude
    8. Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association classe III-IV)
    9. Péricardite ou épanchement péricardique cliniquement significatif
    10. Myocardite
    11. Endocardite
16. Atteinte pulmonaire cliniquement significative, en particulier le besoin d'oxygène supplémentaire pour maintenir une oxygénation adéquate.
17. Incapacité à avaler des gélules ou des comprimés ou syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, maladie intestinale inflammatoire symptomatique ou colite ulcéreuse, ou occlusion intestinale partielle ou complète. Si l'une de ces conditions existe, le site doit discuter avec le sponsor pour déterminer l'éligibilité du sujet.
18. Preuve d'une infection fongique systémique virale, bactérienne ou non contrôlée active nécessitant un traitement parentéral dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.

19. Infection active ou chronique par l'hépatite B ou l'hépatite C.

    1. L'infection par l'hépatite B est définie par un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg)
    2. Ou HBsAg négatif et positif pour l'antigène central anti-hépatite B (HBc) avec ADN du virus de l'hépatite B (VHB) ﹥ LSN
    3. L'infection par l'hépatite C est définie par un acide ribonucléique (ARN) positif pour le virus de l'hépatite C (VHC).
20. Testé séropositif au dépistage.
21. Anticorps syphilitique positif.
22. Traumatisme ou chirurgie majeure (par exemple, nécessitant une anesthésie générale) dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : Les sujets dont les interventions chirurgicales sont prévues sous anesthésie locale peuvent participer.
23. Toute condition médicale ou psychiatrique sous-jacente grave (par exemple, abus d'alcool ou de drogues), démence ou état mental altéré ; ou tout problème qui nuirait à la capacité du sujet à recevoir ou à tolérer le traitement prévu sur le site d'investigation, à comprendre le consentement éclairé, ou qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation à l'étude ou confondrait les évaluations spécifiées dans le protocole ou les résultats de l'étude.
24. Nécessite un médicament interdit qui ne peut être interrompu ou remplacé, ou temporairement interrompu pendant l'étude.
25. Un médicament utilisé comme substrat du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) dans la semaine (ou 5 demi-vies, selon la plus longue) avant le traitement initial.
26. Des inducteurs ou inhibiteurs hyperactifs du CYP3A4 ou de la glycoprotéine P ont été utilisés dans la semaine (ou 5 demi-vies, si plus ancienne) avant le traitement initial.
27. Une femme qui est enceinte ou qui allaite.
28. Autres patients jugés par l'investigateur inaptes à l'inclusion.