Исследование фазы I Euthare-155008 (ETH-155008) у пациентов с ОМЛ и НХЛ

Критерии включения:

1. Быть не моложе 18 лет и моложе 80 лет.
2. Должен подписать форму информированного согласия (ICF), указывающую, что он или она понимает цель и процедуры, необходимые для исследования, и готов участвовать в исследовании до любых других оценок или процедур, связанных с исследованием, и может общаться с исследователями и готовы соблюдать протокол.

3. Имеет гистологически или цитологически подтвержденный рецидивирующий и/или рефрактерный острый миелоцитарный лейкоз (ОМЛ) или неходжкинскую лимфому (НХЛ) с отсутствием доступной стандартной терапии или не является кандидатом на доступную стандартную терапию, и для которых, по мнению исследователя, экспериментальная терапия ETH-155008 может быть полезной. Кроме того, должны быть соблюдены следующие специфические для заболевания критерии, изложенные ниже.

   1. Для всех индолентных НХЛ (фолликулярная лимфома [FL], лимфома маргинальной зоны [MZL] и макроглобулинемия Вальденстрема [WM]), ранее получавших не менее 2 предшествующих линий системной терапии, причем по крайней мере 1 линия представляла собой антикластерный дифференцировочный антиген 20 (анти-CD20) комбинированный режим, содержащий антитела. При хроническом лимфоцитарном лейкозе/мелкоклеточной лимфоцитарной лимфоме (ХЛЛ/МЛЛ) требуется предварительное лечение как минимум двумя линиями системной терапии, включая ингибиторы тирозинкиназы Брутона (BTK) или ингибиторы В-клеточной лимфомы-2 (BCL-2).
   2. Для лимфомы мантийных клеток (MCL) предшествующее лечение по крайней мере 2 линиями системной терапии (включая комбинированный режим анти-CD20-антител и ингибиторов BTK) и отсутствие другой утвержденной терапии, которую исследователи считают более подходящей.
   3. Для агрессивной B-NHL (диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома [DLBCL], высокозлокачественная B-клеточная лимфома [HGBCL] и первичная средостенная крупноклеточная B-клеточная лимфома [PMBCL]), пациенты, которые могут переносить интенсивную терапию или трансплантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток должны получить стандартную терапию второй линии в прошлом, но неэффективны или рецидивируют. Если пациенты не могут переносить интенсивную терапию или трансплантацию аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, они должны были получать стандартную терапию первой линии в прошлом, но терапия не удалась или произошел рецидив.
   4. Для Т-НХЛ требуется адекватное системное лечение стандартными дозами препаратов в прошлом без ремиссии или рецидива.
   5. Для ОМЛ рецидивирующий/рефрактерный ОМЛ, диагностированный в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 2016 г., для которого стандартное лечение недоступно или стандартное лечение не переносится; В соответствии с Китайскими рекомендациями по диагностике и лечению рецидивирующего и рефрактерного острого миелоидного лейкоза (издание 2021 г.) определение рецидивирующего и рефрактерного заболевания следующее:
   1. Рецидивирующий ОМЛ: рецидив лейкозных клеток в периферической крови или исходных клеток в костном мозге ≥ 5% после CR (за исключением других причин, таких как регенерация костного мозга после консолидирующей химиотерапии) или инфильтрация экстрамедуллярных лейкозных клеток.
   2. Рефрактерный ОМЛ: первоначальные пациенты, которые не ответили на 2 курса лечения по стандартным протоколам; Пациенты с рецидивом ПР в течение 12 мес после консолидации и интенсивного лечения; Пациенты с рецидивом через 12 месяцев, но не отвечающие на обычную химиотерапию; Пациенты с двумя и более рецидивами; Экстрамедуллярный лейкоз сохраняется.
4. Для НХЛ требуются поддающиеся измерению поражения, соответствующие критериям оценки эффективности лимфомы Лугано (Cheson 2014) (по крайней мере, одно внутриузловое поражение с наибольшим диаметром (LDi) ﹥1,5 см или по крайней мере 1 экстранодальное поражение LD﹥1 см). У пациентов с БВ иммуноглобулин M(IgM) должен быть выше 5 г/л. Для пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) требуются моноклональные В-лимфоциты более 5×109/л. Для пациентов с ОМЛ первичные клетки костного мозга на исходном уровне должны составлять не менее 5%.
5. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) оценивает статус состояния 0 или 1 (когорты с повышением дозы) или ≤2 (когорты с увеличением дозы).

6. Для НХЛ гематологические лабораторные параметры должны находиться в следующих диапазонах. Значения должны быть без переливаний или факторов роста в течение как минимум 7 дней до первой дозы исследуемого препарата,

   1. Гемоглобин (HB) ≥80 г/л; В случае инвазии костного мозга требуется уровень гемоглобина ≥60 г/л (до первоначального введения допускается вливание эритроцитов).
   2. Количество тромбоцитов (PLT) ≥75×10^9/л; В случае инвазии костного мозга требуется количество тромбоцитов ≥50×10^9/л (50 000/мкл).
   3. Абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов (АНГ) ≥1,0×10^9/л; Абсолютное количество нейтрофилов ≥0,75×10^9/л (750/мкл) требуется, если присутствует инвазия костного мозга.
7. Для ОМЛ не существует верхнего предела количества лейкоцитов (WBC) при скрининге, но это необходимо перед первым введением исследуемого препарата WBC<25×10^9/л. Примечание. Субъектов с избытком примитивных клеток можно лечить гидроксимочевиной за 2 дня до первоначального введения исследуемого препарата для снижения количества лейкоцитов.

8. Результаты биохимического анализа крови должны находиться в следующих пределах:

   1. Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5×верхняя граница нормы (ВГН). Если у субъекта первичная инвазия в печень, требуется АЛТ, АСТ ≤5×ВГН.
   2. Общий билирубин (ТБИЛ) ≤1,5×ВГН. Если у субъекта первичная инвазия в печень, требуется TBIL ≤3×ULN.
   3. Скорость клиренса креатинина (ККр) ≥45 мл/мин (формула Кокрофта-Голта).
   4. Протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН.
9. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
10. Женщина детородного возраста должна иметь отрицательный результат на бета-хорионический гонадотропин человека (бета-ХГЧ) в сыворотке крови при скрининге и до введения первой дозы исследуемого препарата.
11. Женщины должны быть: а. Не детородного возраста b. О детородном потенциале и - Применяет высокоэффективный, предпочтительно независимый от пользователя метод контрацепции (частота неудач <1% в год при постоянном и правильном использовании) и соглашается оставаться на высокоэффективном методе во время приема исследуемого препарата и в течение 90 дней после него. последняя доза.
12. В дополнение к независимому от пользователя высокоэффективному методу контрацепции требуется мужской или женский презерватив. Мужские презервативы и женские презервативы не следует использовать вместе (из-за риска выхода из строя при трении).
13. Мужчина, ведущий половую жизнь с женщиной детородного возраста и не перенесший вазэктомию, должен согласиться на использование барьерного метода контрацепции, например, либо презерватив с окклюзионным колпачком, либо партнер с окклюзионным колпачком (диафрагма или колпачки для шейки матки/свода).
14. Мужчины или женщины должны согласиться не сдавать сперму или яйцеклетки (яйцеклетки, ооциты) для целей вспомогательной репродукции во время исследования и в течение как минимум 3 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
15. Должен быть готов и способен соблюдать требования и ограничения, указанные в МКФ и данном протоколе.

Критерий исключения:

1. Острый промиелоцитарный лейкоз, острый смешанный фенотипический лейкоз, острый миелоидный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (Ph-хромосома).
2. ОМЛ с миелоидной саркомой.
3. Известно, что в процесс вовлечена центральная нервная система (ЦНС).
4. Предыдущая трансплантация паренхиматозных органов.
5. Ранее получил аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.
6. Пациент получил аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в течение 3 месяцев до первоначального введения ETH-155008.
7. Имейте активное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет, которое требует лечения системными иммунодепрессантами (например, кортикостероидами длительного действия, метотрексатом или такролимусом).
8. Токсичность от предыдущей противораковой терапии не уменьшилась до исходного уровня или до степени 1 или ниже, за исключением алопеции и периферической нейропатии.

9. Имеются известные в прошлом или в настоящее время злокачественные новообразования, отличные от диагноза включения, за исключением:

   1. Рак шейки матки стадии ⅠB или ниже.
   2. Неинвазивный базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.
   3. Неинвазивный, поверхностный рак мочевого пузыря.
   4. Рак предстательной железы с текущим уровнем простат-специфического антигена (ПСА) <0,1 нг/мл.
   5. злокачественное новообразование, которое, по мнению исследователя, по согласованию с медицинским монитором спонсора, считается вылеченным с минимальным риском рецидива в течение 1 года до первой дозы исследуемого препарата.
   6. Любой излечимый рак с полным ответом (ПО) длительностью > 2 лет.
10. Предварительное лечение циклинзависимой киназой 4 и 6 (CDK4/6) или ингибитором Pim.
11. Известные аллергии, гиперчувствительность или непереносимость ETH-155008 или его вспомогательных веществ.
12. Предшествующая химиотерапия или таргетная терапия в течение 2 недель (или пяти периодов полувыведения, что больше) до первого введения дозы или лечение исследуемым противораковым средством или лучевая терапия (включая исследуемые вакцины) в течение 4 недель до первого введения ETH- 155008. Для исследуемых агентов, для которых известен период полувыведения, должно существовать окно без лечения, составляющее не менее 2 недель или 5 периодов полувыведения.
13. Предшествующая иммунотерапия химерным антигенным рецептором T-Cell (CAR-T) в течение 12 недель до первого введения ETH-155008.

14. Кортикостероиды > 10 мг эквивалентов преднизолона в день:

    а. Короткий курс (т. е. > 10 мг эквивалента преднизолона в день в течение менее 7 дней) разрешен. Ингаляционные или местные стероиды, а также заместительная адреналовая доза ≤10 мг эквивалента преднизолона в день разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.

15. История клинически значимого сердечно-сосудистого заболевания в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, включая, но не ограничиваясь:

    1. Скорректированный интервал QT (интервал QT скорректирован с использованием формулы Fridericia [QTcF]), женский﹥470 мс, мужской﹥450 мс.
    2. Инфаркт миокарда
    3. Тяжелая или нестабильная стенокардия
    4. Клинически значимые нарушения сердечного ритма
    5. Неконтролируемая (стойкая) артериальная гипертензия: систолическое артериальное давление >159 мм рт.ст.; диастолическое артериальное давление >99 мм рт.ст.
    6. Инсульт или транзиторная ишемическая атака
    7. Венозные тромбоэмболические явления (например, легочная эмболия) в течение 1 месяца до введения первой дозы исследуемого препарата.
    8. Застойная сердечная недостаточность (класс III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
    9. Перикардит или клинически значимый перикардиальный выпот
    10. Миокардит
    11. Эндокардит
16. Клинически значимый легочный компромисс, особенно потребность в дополнительном кислороде для поддержания адекватной оксигенации.
17. Неспособность проглатывать капсулы или таблетки или синдром мальабсорбции, заболевание, значительно влияющее на функцию ЖКТ, или резекция желудка или тонкой кишки, симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или язвенный колит, частичная или полная кишечная непроходимость. Если какое-либо из этих условий существует, сайт должен обсудить это со спонсором, чтобы определить право субъекта.
18. Доказательства активной вирусной, бактериальной или неконтролируемой системной грибковой инфекции, требующей парентерального лечения в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.

19. Активный или хронический гепатит В или гепатит С.

    1. Инфекция гепатита В определяется положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg).
    2. Или HBsAg отрицательный и положительный для корового антигена гепатита В (HBc) с ДНК вируса гепатита В (HBV)﹥ULN
    3. Инфекция гепатита С определяется наличием рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса гепатита С (ВГС).
20. Положительный результат теста на ВИЧ при скрининге.
21. Положительный результат на сифилитические антитела.
22. Травма или серьезное хирургическое вмешательство (например, требующее общей анестезии) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Могут участвовать субъекты, которым запланированы хирургические вмешательства под местной анестезией.
23. Любое серьезное основное медицинское или психиатрическое заболевание (например, злоупотребление алкоголем или наркотиками), слабоумие или измененное психическое состояние; или любая проблема, которая ухудшит способность субъекта получать или переносить запланированное лечение в исследовательском центре, понимать информированное согласие или, по мнению исследователя, будет противопоказанием для участия в исследовании или внесет путаницу в оценки, указанные в протоколе. или результаты исследования.
24. Требуется запрещенный препарат, прием которого нельзя прекратить, заменить или временно прервать во время исследования.
25. Препарат, используемый в качестве субстрата для цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) в течение 1 недели (или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что дольше) до первоначального лечения.
26. Сверхактивные индукторы или ингибиторы CYP3A4 или P-гликопротеина использовались в течение 1 недели (или 5 периодов полувыведения, если старше) до начала лечения.
27. Беременная или кормящая женщина.
28. Другие пациенты, признанные исследователем непригодными для включения.