Studie fáze I Euthare-155008 (ETH-155008) u pacientů s AML a NHL

Kritéria pro zařazení:

1. Být ve věku alespoň 18 let a < 80 let.
2. Musí podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF), v němž uvede, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro hodnocení a je ochoten se zúčastnit hodnocení před jakýmkoli jiným hodnocením nebo postupy souvisejícími s hodnocením a může komunikovat s vyšetřovateli a je ochoten protokol dodržovat.

3. Má histologicky nebo cytologicky potvrzenou relabující a/nebo refrakterní akutní myelocytární leukémii (AML) nebo non-Hodgkinův lymfom (NHL) bez dostupné standardní léčby nebo není kandidátem na dostupnou standardní léčbu a pro koho podle názoru zkoušejícího experimentální terapie s ETH-155008 může být prospěšná. Kromě toho musí být splněna následující kritéria specifická pro onemocnění uvedená níže.

   1. Pro všechny indolentní NHL (folikulární lymfom[FL], lymfom v okrajové zóně[MZL] a Waldenströmova makroglobulinémie[WM]), dříve léčené alespoň 2 předchozími liniemi systémové terapie, přičemž alespoň jedna linie byla anti-shluk diferenciačního antigenu 20 (anti-CD20) kombinační režim obsahující protilátku. U chronické lymfocytární leukémie/lymfomu z malých lymfocytů (CLL/SLL) je nutná předchozí léčba alespoň 2 liniemi systémové terapie, včetně inhibitorů Brutonovy tyrozinkinázy (BTK) nebo inhibitorů B-buněčného lymfomu-2 (BCL-2).
   2. U lymfomu z plášťových buněk (MCL) předchozí léčba alespoň 2 liniemi systémové terapie (včetně kombinovaného režimu anti-CD20 protilátek a inhibitorů BTK) a žádná jiná schválená terapie, kterou výzkumníci nepovažují za vhodnější.
   3. Pro agresivní B-NHL (difuzní velkobuněčný B-lymfom [DLBCL], vysoce maligní B-buněčný lymfom [HGBCL] a primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom [PMBCL]), pacienty, kteří mohou tolerovat intenzivní terapii nebo autologní transplantaci krvetvorných kmenových buněk je vyžadováno, aby v minulosti podstoupili standardní terapii druhé linie, ale selhali nebo u nich došlo k relapsu. Pokud pacienti netolerují intenzivní terapii nebo autologní transplantaci krvetvorných buněk, museli v minulosti podstoupit standardní terapii první volby, ale terapie selhala nebo došlo k relapsu.
   4. U T-NHL je vyžadováno, aby byl v minulosti adekvátně léčen systémovou standardní dávkou léků bez remise nebo recidivy.
   5. u AML, relabující/refrakterní AML diagnostikovaná podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO) v roce 2016, pro kterou není dostupná standardní léčba nebo u níž není standardní léčba tolerována; Podle čínských pokynů pro diagnostiku a léčbu recidivující a refrakterní akutní myeloidní leukémie (vydání 2021) je definice relabující a refrakterní následující:
   1. Rekurentní AML: recidiva leukemických buněk v periferní krvi nebo původních buněk v kostní dřeni ≥ 5 % po CR (kromě jiných důvodů, jako je regenerace kostní dřeně po konsolidační chemoterapii) nebo infiltrace extramedulárními leukemickými buňkami.
   2. Refrakterní AML: počáteční pacienti, kteří nereagovali na 2 léčebné cykly se standardními protokoly; Pacienti s CR relapsují do 12 měsíců po konsolidaci a intenzivní léčbě; Pacienti, kteří po 12 měsících recidivují, ale nereagují na konvenční chemoterapii; Pacienti se dvěma nebo více relapsy; Extramedulární leukémie přetrvává.
4. Pro NHL jsou vyžadovány měřitelné léze, které splňují kritéria hodnocení účinnosti pro Lugano lymfom (Cheson 2014) (alespoň jedna intranodulární léze s nejdelším průměrem (LDi)﹥1,5 cm, nebo alespoň 1 extranodální léze LDi﹥1 cm). U pacientů s WM by měl být imunoglobulin M(IgM) vyšší než 5 g/l. U pacientů s chronickou lymfocytární leukémií (CLL) jsou vyžadovány monoklonální B lymfocyty větší než 5×109/l. U pacientů s AML je požadováno, aby původních buněk kostní dřeně na počátku bylo alespoň 5 %.
5. Stupeň výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (kohorty s eskalací dávky) nebo ≤2 (kohorty s expanzí dávky).

6. U NHL musí být parametry hematologické laboratoře v následujících rozmezích. Hodnoty musí být bez transfuzí nebo růstových faktorů alespoň 7 dní před první dávkou studovaného léku,

   1. Hemoglobin (HB) ≥80 g/l; V případě invaze do kostní dřeně je vyžadován hemoglobin ≥60 g/l (před prvním podáním je povolena infuze červených krvinek).
   2. počet krevních destiček (PLT) ≥75x10^9/l; V případě invaze kostní dřeně je vyžadován počet krevních destiček ≥50×10^9/L (50 000/μL).
   3. Absolutní počet neutrofilních granulocytů (ANC) ≥1,0×10^9/l; Je-li přítomna invaze kostní dřeně, je vyžadován absolutní počet neutrofilů ≥0,75×10^9/l (750/μl).
7. Pro AML neexistuje horní limit počtu bílých krvinek (WBC) při screeningu, ale je vyžadován před prvním podáním hodnoceného léku WBC﹤25×10^9/l. Poznámka: Subjekty s nadbytkem primitivních buněk mohou být léčeny hydroxymočovinou až 2 dny před počátečním podáním studovaného léku ke snížení WBC.

8. Výsledky krevních biochemických testů musí být v následujícím rozmezí:

   1. Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5×horní hranice normy (ULN). Pokud má subjekt primární invazi jater, je vyžadována ALT, AST ≤5×ULN.
   2. Celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN. Pokud má subjekt primární invazi jater, je vyžadována TBIL ≤3×ULN.
   3. Rychlost clearance kreatininu (CCr)≥45 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec).
   4. Protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5×ULN.
9. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
10. Žena ve fertilním věku musí mít negativní sérový beta-lidský choriový gonadotropin (beta-hCG) při screeningu a před první dávkou studovaného léku.
11. Ženy musí být: a. Není ve fertilním věku b. ve fertilním věku a - Praktikování vysoce účinné, nejlépe na uživatelsky nezávislé metody antikoncepce (míra selhání < 1 % ročně při důsledném a správném používání) a souhlasí s tím, že bude používat vysoce účinnou metodu během užívání studovaného léku a do 90 dnů poté poslední dávka.
12. Kromě uživatelsky nezávislé, vysoce účinné metody antikoncepce je nutný mužský nebo ženský kondom. Mužské a ženské kondomy by se neměly používat společně (kvůli riziku selhání při tření).
13. Muž, který je sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku a nepodstoupil vasektomii, musí souhlasit s použitím bariérové ​​metody antikoncepce, např. buď kondom s okluzivní čepičkou nebo partnerka s okluzivní čepičkou (bránice nebo cervikální čepice).
14. Muži nebo ženy musí souhlasit s tím, že nebudou darovat spermie nebo vajíčka (vajíčka, oocyty) pro účely asistované reprodukce během studie a alespoň 3 měsíce po posledním podání studovaného léku.
15. Musí být ochoten a schopen dodržovat požadavky a omezení specifikované v ICF a tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Akutní promyelocytární leukémie, akutní smíšená fenotypová leukémie, akutní myeloidní leukémie s pozitivním Philadelphia chromozomem (Ph chromozom).
2. AML s myeloidním sarkomem.
3. Je známo, že je zapojen centrální nervový systém (CNS).
4. Předchozí transplantace solidních orgánů.
5. Dříve podstoupil alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk.
6. Pacient dostal autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) během 3 měsíců před počátečním podáním ETH-155008.
7. Máte v posledních 2 letech aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžaduje léčbu systémovými imunosupresivy (tj. dlouhodobé kortikosteroidy, methotrexát nebo takrolimus).
8. Toxicita z předchozích protirakovinných terapií se nezměnila na výchozí hodnoty nebo na stupeň 1 nebo nižší s výjimkou alopecie a periferní neuropatie.

9. Má známou minulou nebo současnou malignitu jinou než inkluzní diagnózu, s výjimkou:

   1. Karcinom děložního čípku stadia ⅠB nebo nižší.
   2. Neinvazivní bazocelulární nebo spinocelulární karcinomy kůže.
   3. Neinvazivní, povrchová rakovina močového měchýře.
   4. Rakovina prostaty se současnou hladinou prostatického specifického antigenu (PSA) < 0,1 ng/ml.
   5. malignita, která je dle názoru zkoušejícího se souhlasem lékaře zadavatele považována za vyléčenou s minimálním rizikem recidivy do 1 roku před první dávkou hodnoceného léku.
   6. Jakákoli léčitelná rakovina s kompletní odpovědí (CR) trvající > 2 roky.
10. Předchozí léčba cyklin dependentní kinázou 4 a 6 (CDK4/6) nebo inhibitorem Pim.
11. Známé alergie, přecitlivělost nebo intolerance na ETH-155008 nebo jeho pomocné látky.
12. Předchozí chemoterapie nebo cílená terapie během 2 týdnů (nebo pěti poločasů, což je delší) před první dávkou léčby, nebo léčba zkoumaným protirakovinným přípravkem nebo radioterapie (včetně hodnocených vakcín) během 4 týdnů před prvním podáním ETH- 155008. U zkoumaných látek, u nichž je znám poločas rozpadu, by mělo existovat okno bez léčby v délce alespoň 2 týdnů nebo 5 poločasů.
13. Předchozí imunoterapie chimérickým antigenním receptorem T-buněk (CAR-T) během 12 týdnů před prvním podáním ETH-155008.

14. Kortikosteroidy >10 mg denně ekvivalenty prednisonu:

    A. Krátkodobá léčba (tj. >10 mg ekvivalentu prednisonu denně po dobu kratší než 7 dní) kortikosteroidů je povolena. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky ≤ 10 mg denních ekvivalentů prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

15. Anamnéza klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku, včetně, ale bez omezení na:

    1. Opravený QT interval (QT interval korigovaný pomocí Fridericia vzorce [QTcF]) žena﹥470 ms, muž﹥450 ms.
    2. Infarkt myokardu
    3. Těžká nebo nestabilní angina pectoris
    4. Klinicky významné srdeční arytmie
    5. Nekontrolovaná (perzistentní) hypertenze: systolický krevní tlak >159 mmHg; diastolický krevní tlak > 99 mmHg
    6. Mrtvice nebo přechodný ischemický záchvat
    7. Venózní tromboembolické příhody (tj. plicní embolie) během 1 měsíce před první dávkou studovaného léku
    8. Městnavé srdeční selhání (třída III-IV podle New York Heart Association)
    9. Perikarditida nebo klinicky významný perikardiální výpotek
    10. Myokarditida
    11. Endokarditida
16. Klinicky významný plicní kompromis, zejména potřeba doplňkového kyslíku k udržení adekvátní oxygenace.
17. Neschopnost spolknout tobolky nebo tablety nebo malabsorpční syndrom, onemocnění významně ovlivňující funkci GI nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva, symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitida nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce. Pokud některá z těchto podmínek existuje, web by měl projednat se sponzorem, aby určil způsobilost subjektu.
18. Důkaz aktivní virové, bakteriální nebo nekontrolované systémové plísňové infekce vyžadující parenterální léčbu během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku.

19. Aktivní nebo chronická infekce hepatitidy B nebo hepatitidy C.

    1. Infekce hepatitidou B je definována pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg)
    2. Nebo HBsAg negativní a pozitivní na anti-hepatitidu B jádrový antigen (HBc) s DNA viru hepatitidy B (HBV)﹥ULN
    3. Infekce hepatitidy C je definována pozitivní ribonukleovou kyselinou (RNA) viru hepatitidy C (HCV).
20. Testován na HIV pozitivní při screeningu.
21. Syfilitická protilátka pozitivní.
22. Trauma nebo velký chirurgický zákrok (např. vyžadující celkovou anestezii) během 28 dnů před první dávkou studovaného léku. Poznámka: Zúčastnit se mohou subjekty s plánovanými chirurgickými zákroky, které mají být provedeny v lokální anestezii.
23. Jakýkoli závažný základní zdravotní nebo psychiatrický stav (např. zneužívání alkoholu nebo drog), demence nebo změněný duševní stav; nebo jakýkoli problém, který by narušil schopnost subjektu přijímat nebo tolerovat plánovanou léčbu na místě hodnocení, porozumět informovanému souhlasu nebo který by podle názoru zkoušejícího kontraindikoval účast ve studii nebo zmátl hodnocení specifikovaná v protokolu nebo výsledky studie.
24. Vyžaduje zakázanou medikaci, kterou nelze během studie přerušit nebo nahradit nebo dočasně přerušit.
25. Lék používaný jako substrát pro cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) během 1 týdne (nebo 5 poločasů, podle toho, co bylo delší) před počáteční léčbou.
26. Nadměrně aktivní induktory nebo inhibitory CYP3A4 nebo P-glykoproteinu byly použity během 1 týdne (nebo 5 poločasů, pokud jsou starší) před počáteční léčbou.
27. Žena, která je těhotná nebo kojí.
28. Ostatní pacienti byli zkoušejícím posouzeni jako nevhodní pro zařazení.