Badanie fazy I Euthare-155008(ETH-155008) u pacjentów z AML i NHL

Kryteria przyjęcia:

1. Mieć co najmniej 18 lat i < 80 lat.
2. Musi podpisać formularz świadomej zgody (ICF), wskazujący, że rozumie cel i procedury wymagane w badaniu oraz wyraża chęć udziału w badaniu przed jakimikolwiek innymi ocenami lub procedurami związanymi z badaniem, a także może komunikować się z badaczami i jest chętny do wypełnienia protokołu.

3. Ma histologicznie lub cytologicznie potwierdzoną nawrotową i/lub oporną ostrą białaczkę szpikową (AML) lub chłoniaka nieziarniczego (NHL) bez dostępnej standardowej terapii lub nie jest kandydatem do dostępnej standardowej terapii i dla kogo, zdaniem badacza, terapia eksperymentalna z ETH-155008 może być korzystna. Ponadto muszą być spełnione następujące kryteria specyficzne dla choroby, opisane poniżej.

   1. Dla wszystkich NHL o powolnym przebiegu (chłoniak grudkowy [FL], chłoniak strefy brzeżnej [MZL] i makroglobulinemia Waldenströma [WM]), wcześniej leczonych co najmniej 2 liniami terapii ogólnoustrojowej, z co najmniej 1 linią będącą antygenem różnicowania klastrowego 20 (anty-CD20) schemat skojarzony zawierający przeciwciało. W przypadku przewlekłej białaczki limfocytowej/chłoniaka z małych limfocytów (PBL/SLL) wymagane jest wcześniejsze leczenie co najmniej 2 liniami terapii systemowej, w tym inhibitorami kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) lub inhibitorami chłoniaka z komórek B-2 (BCL-2).
   2. W przypadku chłoniaka z komórek płaszcza (MCL), uprzednie leczenie co najmniej 2 liniami terapii ogólnoustrojowej (w tym schemat skojarzony z przeciwciałami anty-CD20 i inhibitorami BTK) i żadna inna zatwierdzona terapia uznana przez badaczy za bardziej odpowiednią.
   3. W przypadku agresywnego B-NHL (chłoniaka rozlanego z dużych komórek B [DLBCL], wysoce złośliwego chłoniaka z komórek B [HGBCL] i pierwotnego chłoniaka z dużych komórek B śródpiersia [PMBCL]), pacjentów, którzy tolerują intensywną terapię lub autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych muszą przejść w przeszłości standardową terapię drugiego rzutu, ale nie powiodło się lub doszło do nawrotu choroby. Jeśli pacjenci nie tolerują intensywnej terapii lub autologicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych, musieli w przeszłości otrzymać standardową terapię pierwszego rzutu, ale terapia zakończyła się niepowodzeniem lub nastąpił nawrót.
   4. W przypadku T-NHL wymagane jest odpowiednie leczenie ogólnoustrojową standardową dawką leków w przeszłości bez remisji lub nawrotu.
   5. W przypadku AML, nawracającej/opornej AML zdiagnozowanej zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) w 2016 r., dla której nie jest dostępne standardowe leczenie lub dla której standardowe leczenie nie jest tolerowane; Zgodnie z chińskimi wytycznymi dotyczącymi diagnostyki i leczenia nawrotowej i opornej na leczenie ostrej białaczki szpikowej (wydanie z 2021 r.) definicja nawrotowej i opornej na leczenie jest następująca:
   1. Nawracająca AML: nawrót komórek białaczki we krwi obwodowej lub komórek pierwotnych w szpiku kostnym ≥ 5% po CR (z wyjątkiem innych przyczyn, takich jak regeneracja szpiku kostnego po chemioterapii konsolidującej) lub naciek komórek białaczki pozaszpikowej.
   2. Oporna na leczenie AML: początkowi pacjenci, którzy nie zareagowali na 2 cykle leczenia według standardowych protokołów; Pacjenci z nawrotem CR w ciągu 12 miesięcy po konsolidacji i intensywnym leczeniu; Pacjenci, u których nastąpił nawrót po 12 miesiącach, ale nie reagują na konwencjonalną chemioterapię; Pacjenci z dwoma lub więcej nawrotami; Białaczka pozaszpikowa utrzymuje się.
4. W przypadku NHL wymagane są mierzalne zmiany, które spełniają kryteria oceny skuteczności dla chłoniaka Lugano (Cheson 2014) (co najmniej jedna zmiana wewnątrzguzkowa o najdłuższej średnicy (LDi)﹥1,5 cm lub co najmniej 1 zmiana pozawęzłowa LDi﹥1 cm). Dla pacjentów z WM, immunoglobulina M (IgM) powinna być większa niż 5 g/l. W przypadku pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL) wymagane są monoklonalne limfocyty B większe niż 5 x 109/l. W przypadku pacjentów z AML poziom wyjściowych komórek pierwotnych szpiku kostnego musi wynosić co najmniej 5%.
5. Stopień sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 (kohorty zwiększania dawki) lub ≤2 (kohorty zwiększania dawki).

6. W przypadku NHL parametry laboratoryjne hematologii muszą mieścić się w następujących zakresach. Wartości muszą być bez transfuzji lub czynników wzrostu przez co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku ,

   1. Hemoglobina (HB) ≥80g/L; W przypadku inwazji szpiku kostnego wymagane jest stężenie hemoglobiny ≥60 g/l (wlew krwinek czerwonych jest dozwolony przed pierwszym podaniem).
   2. liczba płytek krwi (PLT) ≥75×10^9/l; W przypadku zajęcia szpiku wymagana jest liczba płytek krwi ≥50×10^9/L (50 000/μL).
   3. Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) ≥1,0×10^9/L; Bezwzględna liczba neutrofilów ≥0,75×10^9/L (750/μL) jest wymagana, jeśli występuje inwazja szpiku kostnego.
7. W przypadku AML nie ma górnego limitu liczby krwinek białych (WBC) podczas badań przesiewowych, ale jest ona wymagana przed pierwszym podaniem badanego leku WBC﹤25×10^9/l. Uwaga: osoby z nadmiarem komórek prymitywnych mogą być leczone hydroksymocznikiem do 2 dni przed pierwszym podaniem badanego leku w celu zmniejszenia WBC.

8. Wyniki badań biochemicznych krwi muszą mieścić się w następującym zakresie:

   1. Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 × górna granica normy (GGN). Jeśli pacjent ma pierwotną inwazję wątroby, wymagane jest ALT, AST ≤5 × ULN.
   2. Bilirubina całkowita (TBIL) ≤1,5 ​​× GGN. Jeśli pacjent ma pierwotną inwazję wątroby, wymagane jest TBIL ≤3×ULN.
   3. Współczynnik klirensu kreatyniny (CCr) ≥45 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta).
   4. Czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5×GGN.
9. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
10. Kobieta w wieku rozrodczym musi mieć ujemny wynik beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (beta-hCG) w surowicy podczas badania przesiewowego i przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
11. Kobiety muszą być: a. Niezdolna do zajścia w ciążę b. w wieku rozrodczym oraz - Stosuje wysoce skuteczną, najlepiej niezależną od użytkownika metodę antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń <1% rocznie przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu) i zgadza się pozostać przy wysoce skutecznej metodzie podczas przyjmowania badanego leku i do 90 dni po ostatnia dawka.
12. Oprócz niezależnej od użytkownika, wysoce skutecznej metody antykoncepcji, wymagana jest prezerwatywa dla mężczyzn lub kobiet. Prezerwatyw męskich i żeńskich nie należy stosować razem (ze względu na ryzyko uszkodzenia przy tarciu).
13. Mężczyzna, który jest aktywny seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym i nie miał wazektomii, musi wyrazić zgodę na stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji, np.
14. Mężczyźni lub kobiety muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia lub komórek jajowych (komórek jajowych, komórek jajowych) do celów wspomaganego rozrodu w trakcie badania i przez co najmniej 3 miesiące po ostatnim podaniu badanego leku.
15. Musi być chętny i zdolny do przestrzegania wymagań i ograniczeń określonych w ICF i niniejszym protokole.

Kryteria wyłączenia:

1. Ostra białaczka promielocytowa, ostra mieszana białaczka fenotypowa, ostra białaczka szpikowa z dodatnim chromosomem Philadelphia (chromosom Ph).
2. AML z mięsakiem szpikowym.
3. Wiadomo, że zaangażowany jest ośrodkowy układ nerwowy (OUN).
4. Przebyty przeszczep narządów miąższowych.
5. Wcześniej otrzymał allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych.
6. Pacjent otrzymał autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) w ciągu 3 miesięcy przed pierwszym podaniem ETH-155008.
7. Czy w ciągu ostatnich 2 lat występowała aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymaga leczenia ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (tj. długoterminowymi kortykosteroidami, metotreksatem lub takrolimusem).
8. Toksyczności z poprzednich terapii przeciwnowotworowych nie ustąpiły do ​​poziomu wyjściowego ani do stopnia 1. lub niższego, z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej.

9. Wykryto w przeszłości lub obecnie nowotwór złośliwy inny niż rozpoznanie wtrętowe, z wyjątkiem:

   1. Rak szyjki macicy w stadium ⅠB lub niższym.
   2. Nieinwazyjny rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry.
   3. Nieinwazyjny, powierzchowny rak pęcherza moczowego.
   4. Rak prostaty z aktualnym poziomem antygenu swoistego dla prostaty (PSA) < 0,1 ng/ml.
   5. nowotwór złośliwy, który w opinii badacza, w porozumieniu z monitorem medycznym sponsora, jest uważany za wyleczony przy minimalnym ryzyku nawrotu w ciągu 1 roku przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
   6. Każdy uleczalny rak z całkowitą odpowiedzią (CR) trwającą > 2 lata.
10. Wcześniejsze leczenie cyklinozależną kinazą 4 i 6 (CDK4/6) lub inhibitorem Pim.
11. Znane alergie, nadwrażliwość lub nietolerancja na ETH-155008 lub jego substancje pomocnicze.
12. Wcześniejsza chemioterapia lub terapia celowana w ciągu 2 tygodni (lub pięciu okresów półtrwania, który jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki lub leczenie badanym lekiem przeciwnowotworowym lub radioterapią (w tym badanymi szczepionkami) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem ETH- 155008. W przypadku środków badawczych, których okres półtrwania jest znany, okres bez leczenia powinien wynosić co najmniej 2 tygodnie lub 5 okresów półtrwania.
13. Wcześniejsza immunoterapia chimerycznym receptorem antygenu T-Cell (CAR-T) w ciągu 12 tygodni przed pierwszym podaniem ETH-155008.

14. Kortykosteroidy >10 mg na dobę, co odpowiada prednizonowi:

    A. Dozwolona jest krótka kuracja kortykosteroidami (tj. >10 mg równoważnika prednizonu na dobę przez mniej niż 7 dni). Wziewne lub miejscowe steroidy oraz nadnerczowe dawki równoważne ≤10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.

15. Historia klinicznie istotnej choroby sercowo-naczyniowej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, w tym między innymi:

    1. Skorygowany odstęp QT (odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia [QTcF]) kobiety﹥470ms, mężczyźni﹥450ms.
    2. Zawał mięśnia sercowego
    3. Ciężka lub niestabilna dławica piersiowa
    4. Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca
    5. Niekontrolowane (uporczywe) nadciśnienie tętnicze: skurczowe ciśnienie krwi >159 mmHg; rozkurczowe ciśnienie krwi >99 mmHg
    6. Udar lub przejściowy atak niedokrwienny
    7. Żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (tj. zatorowość płucna) w ciągu 1 miesiąca przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
    8. Zastoinowa niewydolność serca (klasa III-IV według New York Heart Association)
    9. Zapalenie osierdzia lub klinicznie istotny wysięk w osierdziu
    10. Zapalenie mięśnia sercowego
    11. Zapalenie wsierdzia
16. Klinicznie istotne upośledzenie czynności płuc, w szczególności konieczność podawania dodatkowego tlenu w celu utrzymania odpowiedniego natlenienia.
17. Niemożność połykania kapsułek lub tabletek lub zespół złego wchłaniania, choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego lub resekcja żołądka lub jelita cienkiego, objawowa choroba zapalna jelit lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub częściowa lub całkowita niedrożność jelit. Jeśli występuje którykolwiek z tych warunków, ośrodek powinien omówić ze sponsorem, czy kwalifikuje się podmiot.
18. Dowody na aktywne wirusowe, bakteryjne lub niekontrolowane ogólnoustrojowe zakażenie grzybicze wymagające leczenia pozajelitowego w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

19. Aktywne lub przewlekłe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.

    1. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B jest definiowane przez dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg)
    2. Lub HBsAg ujemny i dodatni dla antygenu rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBc) z DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV)﹥ULN
    3. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C jest definiowane jako pozytywny wynik kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV).
20. Test na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego.
21. Pozytywne przeciwciała syfilityczne.
22. Uraz lub poważna operacja (np. wymagająca znieczulenia ogólnego) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Uczestnikami mogą być osoby, u których planowane są zabiegi chirurgiczne przeprowadzane w znieczuleniu miejscowym.
23. Jakikolwiek poważny podstawowy stan medyczny lub psychiatryczny (np. nadużywanie alkoholu lub narkotyków), demencja lub zmieniony stan psychiczny; lub jakikolwiek problem, który osłabiłby zdolność uczestnika do przyjęcia lub tolerowania planowanego leczenia w ośrodku badawczym, zrozumienia świadomej zgody lub który w opinii badacza byłby przeciwwskazaniem do udziału w badaniu lub zakłóciłby oceny określone w protokole lub wyniki badania.
24. Wymaga zakazanego leku, którego nie można odstawić ani zastąpić, ani czasowo przerwać w trakcie badania.
25. Lek stosowany jako substrat cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) w ciągu 1 tygodnia (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres był dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia wstępnego.
26. Nadaktywne induktory lub inhibitory CYP3A4 lub P-glikoproteiny stosowano w ciągu 1 tygodnia (lub 5 okresów półtrwania, jeśli były starsze) przed leczeniem początkowym.
27. Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią.
28. Inni pacjenci uznani przez badacza za nienadających się do włączenia.