Un estudio de fase I de Euthare-155008 (ETH-155008) en pacientes con AML y NHL

Criterios de inclusión:

1. Tener al menos 18 años de edad y < 80 años.
2. Debe firmar un formulario de consentimiento informado (ICF, por sus siglas en inglés) que indique que él o ella comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el ensayo y está dispuesto a participar en el ensayo antes de cualquier otra evaluación o procedimiento relacionado con el ensayo, y puede comunicarse con los investigadores y está dispuestos a cumplir con el protocolo.

3. Tiene leucemia mielocítica aguda (LMA) o linfoma no Hodgkin (LNH) confirmado histológica o citológicamente en recaída y/o refractario sin terapia estándar disponible o no es candidato para la terapia estándar disponible, y para quien, en opinión del investigador, la terapia experimental con ETH-155008 puede ser beneficiosa. Además, se deben cumplir los siguientes criterios específicos de la enfermedad que se describen a continuación.

   1. Para todos los LNH indolentes (linfoma folicular [FL], linfoma de la zona marginal [MZL] y macroglobulinemia de Waldenström [WM]), tratados previamente con al menos 2 líneas previas de terapia sistémica con al menos 1 línea que sea un antigrupo de antígeno de diferenciación 20 (anti-CD20) régimen de combinación que contiene anticuerpos. Para la leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL), se requiere tratamiento previo con al menos 2 líneas de terapia sistémica, incluidos los inhibidores de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton o los inhibidores del linfoma-2 de células B (BCL-2).
   2. Para el linfoma de células del manto (MCL), tratamiento previo con al menos 2 líneas de terapia sistémica (incluido un régimen combinado de anticuerpos anti-CD20 e inhibidores de BTK) y ninguna otra terapia aprobada que los investigadores consideren más adecuada.
   3. Para el LNH-B agresivo (linfoma difuso de células B grandes [DLBCL], linfoma de células B altamente maligno [HGBCL] y linfoma de células B grandes mediastínico primario [PMBCL]), pacientes que pueden tolerar la terapia intensiva o el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas se requiere que hayan recibido terapia estándar de segunda línea en el pasado pero hayan fallado o recaído. Si los pacientes no pueden tolerar la terapia intensiva o el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas, deben haber recibido la terapia estándar de primera línea en el pasado, pero la terapia fracasó o recayó.
   4. Para T-NHL, se requiere haber sido tratado adecuadamente con una dosis estándar sistémica de medicamentos en el pasado sin remisión o recurrencia.
   5. Para LMA, LMA recidivante/refractaria diagnosticada según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2016, para la cual no hay un tratamiento estándar disponible o para la cual no se tolera el tratamiento estándar; De acuerdo con las Directrices chinas para el diagnóstico y tratamiento de la leucemia mieloide aguda en recaída y refractaria (edición de 2021), la definición de recaída y refractaria es la siguiente:
   1. LMA recurrente: recurrencia de células leucémicas en sangre periférica o células originales en la médula ósea ≥ 5 % después de RC (excepto por otras razones como la regeneración de la médula ósea después de la quimioterapia de consolidación) o infiltración de células leucémicas extramedulares.
   2. LMA refractaria: pacientes iniciales que no respondieron a 2 cursos de tratamiento con protocolos estándar; Pacientes con RC que recaen dentro de los 12 meses posteriores a la consolidación y el tratamiento intensivo; Pacientes que recaen después de 12 meses pero no responden a la quimioterapia convencional; Pacientes con dos o más recaídas; Persiste la leucemia extramedular.
4. Para el LNH, se requieren lesiones medibles que cumplan con los criterios de evaluación de eficacia para el linfoma de Lugano (Cheson 2014) (al menos una lesión intranodular de mayor diámetro (LDi) ﹥ 1,5 cm, o al menos una lesión extraganglionar LDi ﹥ 1 cm). Para pacientes con WM, la inmunoglobulina M (IgM) debe ser superior a 5 g/L. Para los pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC), se requieren linfocitos B monoclonales superiores a 5 × 109/L. Para los pacientes con LMA, se requiere que las células primordiales de la médula ósea al inicio del estudio sean al menos el 5%.
5. Grado de estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (cohortes de aumento de dosis) o ≤2 (cohortes de expansión de dosis).

6. Para NHL, los parámetros de laboratorio de hematología deben estar dentro de los siguientes rangos. Los valores deben ser sin transfusiones ni factores de crecimiento durante al menos 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.

   1. Hemoglobina (HB) ≥80g/L; En caso de invasión de la médula ósea, se requiere una hemoglobina ≥60 g/l (se permite la infusión de glóbulos rojos antes de la administración inicial).
   2. Recuento de plaquetas (PLT) ≥75×10^9/L; En caso de invasión de la médula ósea, se requiere un recuento de plaquetas ≥50×10^9/L (50 000/μL).
   3. Recuento absoluto de granulocitos de neutrófilos (ANC) ≥1,0×10^9/L; Se requiere un recuento absoluto de neutrófilos ≥0,75×10^9/L (750/μL) si hay invasión de la médula ósea.
7. Para la AML, no existe un límite superior en el recuento de glóbulos blancos (WBC) en la selección, pero se requiere antes de la primera administración del fármaco en investigación WBC﹤25×10^9/L. Nota: Los sujetos con un exceso de células primitivas pueden tratarse con hidroxiurea hasta 2 días antes de la administración inicial del fármaco del estudio para reducir los glóbulos blancos.

8. Los resultados de las pruebas bioquímicas de sangre deben estar dentro del siguiente rango:

   1. Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5×límite superior normal (LSN). Si el sujeto tiene invasión hepática primaria, se requiere ALT, AST ≤5×LSN.
   2. Bilirrubina total (TBIL) ≤1.5×ULN. Si el sujeto tiene invasión hepática primaria, se requiere TBIL ≤3×LSN.
   3. Tasa de aclaramiento de creatinina (CCr) ≥ 45 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault).
   4. Tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​× LSN.
9. Esperanza de vida de al menos 3 meses.
10. Una mujer en edad fértil debe tener gonadotropina coriónica humana beta (beta-hCG) en suero negativa en la selección y antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Las mujeres deben ser: a. No en edad fértil b. En edad fértil y - Practicar un método anticonceptivo altamente efectivo, preferiblemente independiente del usuario (tasa de falla de <1% por año cuando se usa de manera consistente y correcta) y acepta permanecer en un método altamente efectivo mientras recibe el fármaco del estudio y hasta 90 días después última dosis.
12. Además del método anticonceptivo altamente efectivo e independiente del usuario, se requiere un condón masculino o femenino. Los condones masculinos y femeninos no deben usarse juntos (debido al riesgo de falla por fricción).
13. Un hombre que es sexualmente activo con una mujer en edad fértil y que no se ha sometido a una vasectomía debe aceptar usar un método anticonceptivo de barrera, por ejemplo, condón o pareja con capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda).
14. Los hombres o las mujeres deben aceptar no donar esperma u óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción asistida durante el estudio y durante al menos 3 meses después de la última administración del fármaco del estudio.
15. Debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con los requisitos y restricciones especificados en el ICF y este protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Leucemia promielocítica aguda, leucemia fenotípica mixta aguda, leucemia mieloide aguda con cromosoma Filadelfia (cromosoma Ph) positivo.
2. LMA con sarcoma mieloide.
3. Se sabe que el sistema nervioso central (SNC) está involucrado.
4. Trasplante previo de órgano sólido.
5. Recibió previamente un alotrasplante de células madre hematopoyéticas.
6. El paciente recibió un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (TPH) en los 3 meses anteriores a la administración inicial de ETH-155008.
7. Tiene una enfermedad autoinmune activa en los últimos 2 años que requiere tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (es decir, corticosteroides a largo plazo, metotrexato o tacrolimus).
8. Las toxicidades de las terapias anticancerígenas anteriores no se han resuelto a los niveles iniciales o al Grado 1 o menos, excepto por la alopecia y la neuropatía periférica.

9. Tiene una neoplasia maligna pasada o actual conocida distinta del diagnóstico de inclusión, excepto por:

   1. Carcinoma de cuello uterino en estadio ⅠB o menos.
   2. Carcinomas cutáneos basocelulares o epidermoides no invasivos.
   3. Cáncer de vejiga superficial no invasivo.
   4. Cáncer de próstata con un nivel actual de antígeno prostático específico (PSA) <0,1 ng/mL.
   5. malignidad que, en opinión del investigador, con la concurrencia del monitor médico del patrocinador, se considera curada con un riesgo mínimo de recurrencia dentro de 1 año antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
   6. Cualquier cáncer curable con una respuesta completa (RC) de > 2 años de duración.
10. Tratamiento previo con una quinasa dependiente de ciclina 4 y 6 (CDK4/6) o inhibidor de Pim.
11. Alergias, hipersensibilidad o intolerancia conocidas al ETH-155008 o a sus excipientes.
12. Quimioterapia o terapia dirigida previa dentro de las 2 semanas (o cinco semividas, lo que sea más largo) antes del tratamiento con la primera dosis, o tratamiento con un agente anticancerígeno en investigación o radioterapia (incluidas las vacunas en investigación) dentro de las 4 semanas antes de la primera administración de ETH- 155008. Para los agentes en investigación donde se conoce la vida media, debe haber una ventana libre de tratamiento de al menos 2 semanas o 5 vidas medias.
13. Inmunoterapia previa con receptor de antígeno quimérico de células T (CAR-T) dentro de las 12 semanas anteriores a la primera administración de ETH-155008.

14. Corticosteroides >10 mg diarios de equivalentes de prednisona:

    a. Se permite un curso corto (es decir, >10 mg de equivalentes de prednisona diarios durante menos de 7 días) de corticosteroides. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal ≤10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

15. Antecedentes de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, incluidos, entre otros:

    1. Intervalo QT corregido (intervalo QT corregido utilizando la fórmula de Fridericia [QTcF]) femenino﹥470ms, masculino﹥450ms.
    2. Infarto de miocardio
    3. Angina severa o inestable
    4. Arritmias cardíacas clínicamente significativas
    5. Hipertensión no controlada (persistente): presión arterial sistólica >159 mmHg; presión arterial diastólica >99 mmHg
    6. Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio
    7. Eventos tromboembólicos venosos (es decir, embolia pulmonar) en el mes anterior a la primera dosis del fármaco del estudio
    8. Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III-IV de la New York Heart Association)
    9. Pericarditis o derrame pericárdico clínicamente significativo
    10. Miocarditis
    11. Endocarditis
16. Compromiso pulmonar clínicamente significativo, particularmente la necesidad de oxígeno suplementario para mantener una oxigenación adecuada.
17. Incapacidad para tragar cápsulas o tabletas o síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función GI, o resección del estómago o del intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa. Si alguna de estas condiciones existe, el sitio debe hablar con el patrocinador para determinar la elegibilidad del sujeto.
18. Evidencia de infección viral, bacteriana o fúngica sistémica no controlada activa que requiera tratamiento parenteral dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

19. Infección activa o crónica por hepatitis B o hepatitis C.

    1. La infección por hepatitis B se define por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)
    2. O HBsAg negativo y positivo para antígeno central anti-hepatitis B (HBc) con ADN del virus de la hepatitis B (VHB) ﹥ LSN
    3. La infección por hepatitis C se define por un ácido ribonucleico (ARN) positivo para el virus de la hepatitis C (VHC).
20. Dio positivo al VIH en la selección.
21. Anticuerpos sifilíticos positivos.
22. Trauma o cirugía mayor (p. ej., que requiera anestesia general) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: Pueden participar sujetos con procedimientos quirúrgicos planificados que se realizarán bajo anestesia local.
23. Cualquier condición médica o psiquiátrica subyacente grave (por ejemplo, abuso de alcohol o drogas), demencia o estado mental alterado; o cualquier problema que pueda afectar la capacidad del sujeto para recibir o tolerar el tratamiento planificado en el sitio de investigación, para comprender el consentimiento informado o que, en opinión del investigador, contraindique la participación en el estudio o confunda las evaluaciones especificadas en el protocolo o resultados del estudio.
24. Requiere un medicamento prohibido que no puede suspenderse ni sustituirse, ni interrumpirse temporalmente durante el estudio.
25. Medicamento que se usa como sustrato para el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) dentro de 1 semana (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) antes del tratamiento inicial.
26. Se usaron inductores o inhibidores hiperactivos de CYP3A4 o P-glucoproteína dentro de 1 semana (o 5 semividas, si es mayor) antes del tratamiento inicial.
27. Una mujer que está embarazada o amamantando.
28. Otros pacientes que el investigador considere inadecuados para su inclusión.