Vaiheen I tutkimus Euthare-155008:sta (ETH-155008) AML- ja NHL-potilailla

Sisällyttämiskriteerit:

1. Olla vähintään 18-vuotias ja alle 80-vuotias.
2. Hänen on allekirjoitettava tietoinen suostumuslomake (ICF), josta käy ilmi, että hän ymmärtää tutkimuksen tarkoituksen ja siinä vaadittavat menettelyt ja on halukas osallistumaan tutkimukseen ennen muita tutkimukseen liittyviä arviointeja tai menettelyjä sekä voi olla yhteydessä tutkijoihin ja valmiita noudattamaan pöytäkirjaa.

3. Onko hänellä histologisesti tai sytologisesti varmistettu uusiutunut ja/tai refraktorinen akuutti myelosyyttinen leukemia (AML) tai non-Hodgkinin lymfooma (NHL) ilman saatavilla olevaa standardihoitoa tai hän ei ole ehdokas saatavilla olevaan standardihoitoon ja jolle tutkijan näkemyksen mukaan kokeellinen hoito ETH-155008:lla voi olla hyödyllistä. Lisäksi seuraavat alla kuvatut sairauskohtaiset kriteerit on täytettävä.

   1. Kaikille indolentille NHL:lle (follikulaarinen lymfooma[FL], marginaalivyöhykkeen lymfooma[MZL] ja Waldenströmin makroglobulinemia[WM]), joita on aiemmin hoidettu vähintään kahdella aikaisemmalla systeemisellä hoitolinjalla, joista vähintään yksi on erilaistumisantigeenin anti-klusteri 20 (anti-CD20) vasta-aineita sisältävä yhdistelmähoito. Kroonisen lymfosyyttisen leukemian/pienen lymfosyyttisen lymfooman (CLL/SLL) hoidossa vaaditaan aikaisempi hoito vähintään kahdella systeemisellä hoitolinjalla, mukaan lukien Brutonin tyrosiinikinaasin (BTK) estäjät tai B-solulymfooma-2 (BCL-2) -estäjät.
   2. Vaippasolulymfooman (MCL) tapauksessa aikaisempi hoito vähintään kahdella systeemisellä hoitolinjalla (mukaan lukien yhdistelmähoito anti-CD20-vasta-aineita ja BTK-estäjiä) eikä mitään muuta hyväksyttyä hoitoa, jota tutkijat pitävät sopivampana.
   3. Aggressiivisen B-NHL:n (diffuusi suurten B-solujen lymfooma [DLBCL], erittäin pahanlaatuinen B-solulymfooma [HGBCL] ja primaarinen mediastinaalinen suuri B-solulymfooma [PMBCL]) hoidossa potilailla, jotka voivat sietää intensiivistä hoitoa tai autologista hematopoieettista kantasolusiirtoa Heidän edellytetään saaneen tavanomaista toisen linjan hoitoa aiemmin, mutta ne ovat epäonnistuneet tai uusiutuneet. Jos potilaat eivät siedä intensiivistä hoitoa tai autologista hematopoieettista kantasolusiirtoa, heidän on täytynyt saada tavanomaista ensilinjan hoitoa aiemmin, mutta hoito epäonnistui tai uusiutui.
   4. T-NHL:n osalta vaaditaan, että sitä on aiemmin hoidettu riittävästi systeemisellä standardiannoksella ilman remissiota tai uusiutumista.
   5. AML:lle Maailman terveysjärjestön (WHO) luokituksen mukaan vuonna 2016 diagnosoitu uusiutunut/refraktorinen AML, jolle ei ole saatavilla standardihoitoa tai jota ei siedä standardihoitoa varten; Kiinalaisten uusiutuneen ja refraktaarisen akuutin myelooisen leukemian diagnosointia ja hoitoa koskevien ohjeiden (2021 painos) mukaan uusiutuneen ja refraktaarisen määritelmä on seuraava:
   1. Toistuva AML: leukemiasolujen uusiutuminen perifeerisessä veressä tai alkuperäisten solujen uusiutuminen luuytimessä ≥ 5 % CR:n jälkeen (lukuun ottamatta muita syitä, kuten luuytimen regeneraatio konsolidaatiokemoterapian jälkeen) tai ekstramedullaaristen leukemiasolujen infiltraatio.
   2. Refractory AML: ensimmäiset potilaat, jotka eivät vastanneet kahteen hoitojaksoon standardiprotokollalla; Potilaat, joilla CR uusiutuu 12 kuukauden sisällä konsolidoinnin ja intensiivisen hoidon jälkeen; Potilaat, jotka uusiutuvat 12 kuukauden kuluttua, mutta eivät reagoi tavanomaiseen kemoterapiaan; Potilaat, joilla on kaksi tai useampia pahenemisvaiheita; Ekstramedullaarinen leukemia jatkuu.
4. NHL:ssä vaaditaan mitattavissa olevia vaurioita, jotka täyttävät Luganon lymfooman (Cheson 2014) tehokkuuden arviointikriteerit (vähintään yksi intranodulaarisen leesion pisin halkaisija (LDi)﹥1,5 cm tai vähintään yksi solmukkeen ulkopuolinen vaurio LDi﹥1 cm). WM-potilailla immunoglobuliini M(IgM) on oltava suurempi kuin 5 g/l. Kroonista lymfaattista leukemiaa (CLL) sairastaville potilaille vaaditaan yli 5 × 109/l monoklonaalisia B-lymfosyyttejä. Potilailla, joilla on AML, luuytimen primordiaalisten solujen on oltava lähtötasolla vähintään 5 %.
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn arvosana 0 tai 1 (annoksen korotuskohortit) tai ≤2 (annoksen laajennuskohortit).

6. NHL:ssä hematologisen laboratorion parametrien on oltava seuraavilla alueilla. Arvojen tulee olla ilman verensiirtoja tai kasvutekijöitä vähintään 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta,

   1. Hemoglobiini (HB) ≥ 80 g/l; Luuytimen invaasion tapauksessa tarvitaan hemoglobiinia ≥ 60 g/l (punasolujen infuusio sallitaan ennen ensimmäistä antoa).
   2. Verihiutaleiden (PLT) määrä ≥75 × 10^9/l; Luuytimen invaasion tapauksessa verihiutaleiden määrä on oltava ≥50 × 10^9/l (50 000/μl).
   3. Neutrofiiligranulosyyttien (ANC) absoluuttinen määrä ≥1,0 ​​× 10^9/l; Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥0,75 × 10^9/L (750/μL) vaaditaan, jos luuytimen invaasiota esiintyy.
7. AML:n osalta valkosolujen määrällä (WBC) ei ole ylärajaa seulonnassa, mutta se vaaditaan ennen tutkimuslääkkeen WBC﹤25×10^9/l ensimmäistä antoa. Huomautus: Koehenkilöitä, joilla on liikaa primitiivisiä soluja, voidaan hoitaa hydroksiurealla 2 päivää ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä antoa valkosolujen vähentämiseksi.

8. Veren biokemiallisten testien tulosten on oltava seuraavilla alueilla:

   1. Aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤2,5 × normaalin yläraja (ULN). Jos potilaalla on ensisijainen maksainvaasio, vaaditaan ALAT, AST ≤5 × ULN.
   2. Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × ULN. Jos potilaalla on ensisijainen maksainvaasio, vaaditaan TBIL ≤ 3 × ULN.
   3. Kreatiniinin puhdistumanopeus (CCr) ≥45 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava).
   4. Protrombiiniaika (PT) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
9. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta.
10. Hedelmällisessä iässä olevalla naisella on oltava negatiivinen seerumin beeta-ihmisen koriongonadotropiini (beta-hCG) seulonnassa ja ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
11. Naisten tulee olla: a. Ei hedelmällisessä iässä b. Hedelmällisessä iässä oleva ja - käyttää erittäin tehokasta, mieluiten käyttäjästä riippumatonta ehkäisymenetelmää (epäonnistumisprosentti < 1 % vuodessa, kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein) ja suostuu jatkamaan erittäin tehokkaan menetelmän käyttöä tutkimuslääkkeen saamisen ajan ja 90 päivään sen jälkeen. viimeinen annos.
12. Käyttäjästä riippumattoman, erittäin tehokkaan ehkäisymenetelmän lisäksi tarvitaan miesten tai naisten kondomi. Miesten ja naisten kondomeja ei tule käyttää yhdessä (kitkan aiheuttaman epäonnistumisen vaaran vuoksi).
13. Miehen, joka on seksuaalisesti aktiivinen hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa ja jolle ei ole tehty vasektomiaa, on suostuttava käyttämään ehkäisymenetelmää, esimerkiksi kondomia tai kumppania, jossa on okklusiivinen korkki (kalvo tai kaula-/holvikorkki).
14. Miesten tai naisten on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä tai munasoluja (munasoluja, munasoluja) avusteiseen lisääntymiseen tutkimuksen aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
15. Hänen tulee olla halukas ja kyettävä noudattamaan ICF:ssä ja tässä protokollassa määriteltyjä vaatimuksia ja rajoituksia.

Poissulkemiskriteerit:

1. Akuutti promyelosyyttinen leukemia, akuutti seka fenotyyppinen leukemia, akuutti myelooinen leukemia Philadelphia-kromosomi (Ph-kromosomi) positiivinen.
2. AML myelooisella sarkoomalla.
3. Keskushermoston (CNS) tiedetään olevan mukana.
4. Aiempi kiinteä elinsiirto.
5. Aiemmin saanut allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron.
6. Potilas sai autologisen hematopoieettisen kantasolusiirron (HSCT) 3 kuukauden sisällä ennen ETH-155008:n ensimmäistä antoa.
7. Sinulla on viimeisten 2 vuoden aikana ollut aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii hoitoa systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (esim. pitkäaikaiset kortikosteroidit, metotreksaatti tai takrolimuusi).
8. Aiempien syöpähoitojen toksisuus ei ole hävinnyt lähtötasolle tai asteeseen 1 tai sitä pienemmäksi, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja perifeeristä neuropatiaa.

9. Hänellä on tiedossa aiempi tai nykyinen pahanlaatuinen kasvain, lukuun ottamatta inkluusiodiagnoosia, paitsi:

   1. Kohdunkaulan karsinooma, jonka vaihe on ⅠB tai vähemmän.
   2. Ei-invasiiviset tyvisolu- tai levyepiteelisolukarsinoomat.
   3. Ei-invasiivinen, pinnallinen virtsarakon syöpä.
   4. Eturauhassyöpä, jonka nykyinen eturauhasspesifinen antigeeni (PSA) on < 0,1 ng/ml.
   5. pahanlaatuinen syöpä, joka tutkijan näkemyksen mukaan yhdessä toimeksiantajan lääketieteellisen monitorin kanssa katsotaan parantuneen ja uusiutumisen riski on minimaalinen vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
   6. Mikä tahansa parannettavissa oleva syöpä, jonka täydellinen vaste (CR) kestää yli 2 vuotta.
10. Aiempi hoito sykliiniriippuvaisella kinaasi 4 ja 6 (CDK4/6) tai Pim-estäjillä.
11. Tunnettu allergia, yliherkkyys tai intoleranssi ETH-155008:lle tai sen apuaineille.
12. Aikaisempi kemoterapia tai kohdennettu hoito 2 viikon sisällä (tai viisi puoliintumisaikaa, mikä on pidempi) ennen ensimmäistä annostusta tai hoito tutkittavalla syöpälääkkeellä tai sädehoidolla (mukaan lukien tutkittavat rokotteet) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä ETH-antoa 155008. Tutkimusaineiden, joiden puoliintumisaika tiedetään, hoitovapaan ikkunan tulee olla vähintään 2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa.
13. Aikaisempi kimeerisen antigeenireseptorin T-Cell (CAR-T) -immunoterapia 12 viikon sisällä ennen ETH-155008:n ensimmäistä antoa.

14. Kortikosteroidit > 10 mg päivittäistä prednisonia ekvivalenttia:

    a. Lyhyt kortikosteroidikuori (eli >10 mg päivittäistä prednisonia ekvivalenttia alle 7 päivän ajan) on sallittu. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvausannokset ≤ 10 mg prednisonia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.

15. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

    1. Korjattu QT-aika (QT-aika korjattu Friderician kaavalla [QTcF]) nainen﹥470ms, mies﹥450ms.
    2. Sydäninfarkti
    3. Vaikea tai epästabiili angina pectoris
    4. Kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt
    5. Hallitsematon (pysyvä) hypertensio: systolinen verenpaine >159 mmHg; diastolinen verenpaine > 99 mmHg
    6. Aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus
    7. Laskimotromboemboliset tapahtumat (eli keuhkoembolia) kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
    8. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III-IV)
    9. Perikardiitti tai kliinisesti merkittävä perikardiaalinen effuusio
    10. Sydänlihastulehdus
    11. Endokardiitti
16. Kliinisesti merkittävä keuhkovaurio, erityisesti lisähapen tarve riittävän hapetuksen ylläpitämiseksi.
17. Ei pysty nielemään kapseleita tai tabletteja tai imeytymishäiriö, sairaus, joka vaikuttaa merkittävästi ruoansulatuskanavan toimintaan, tai mahalaukun tai ohutsuolen resektio, oireinen tulehduksellinen suolistosairaus tai haavainen paksusuolitulehdus tai osittainen tai täydellinen suolitukos. Jos jokin näistä ehdoista täyttyy, sivuston tulee keskustella sponsorin kanssa aiheen kelpoisuuden määrittämiseksi.
18. Todisteet aktiivisesta virus-, bakteeri- tai hallitsemattomasta systeemisestä sieni-infektiosta, joka vaatii parenteraalista hoitoa 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

19. Aktiivinen tai krooninen hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio.

    1. Hepatiitti B -infektio määritellään hepatiitti B:n pinta-antigeenin (HBsAg) positiivisen testin perusteella.
    2. Tai HBsAg-negatiivinen ja positiivinen anti-hepatiitti B -ydinantigeenille (HBc) ja hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA﹥ULN
    3. Hepatiitti C -infektio määritellään hepatiitti C -viruksen (HCV) positiivisen ribonukleiinihapon (RNA) perusteella.
20. Testattu HIV-positiiviseksi seulonnassa.
21. Syphiliittinen vasta-aine positiivinen.
22. Trauma tai suuri leikkaus (esim. yleisanestesiaa vaativa) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Huomautus: Osallistujat voivat osallistua, joille on suunniteltu leikkaustoimenpiteitä paikallispuudutuksessa.
23. Mikä tahansa vakava taustalla oleva lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus (esim. alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö), dementia tai muuttunut mielentila; tai mikä tahansa seikka, joka heikentäisi tutkittavan kykyä saada tai sietää suunniteltua hoitoa tutkimuspaikalla, ymmärtää tietoon perustuvaa suostumusta tai joka tutkijan mielestä olisi vasta-aiheinen tutkimukseen osallistumiselle tai sekaisin tutkimussuunnitelman mukaisia ​​arvioita tai tutkimuksen tuloksia.
24. Edellyttää kiellettyä lääkitystä, jota ei voi keskeyttää tai korvata tai tilapäisesti keskeyttää tutkimuksen aikana.
25. Lääke, jota käytetään sytokromi P450 3A4:n (CYP3A4) substraattina 1 viikon (tai 5 puoliintumisajan, sen mukaan, kumpi oli pidempi) sisällä ennen ensimmäistä hoitoa.
26. Yliaktiivisia CYP3A4- tai P-glykoproteiinin indusoijia tai estäjiä käytettiin 1 viikon (tai 5 puoliintumisajan, jos vanhempi) sisällä ennen hoidon aloittamista.
27. Raskaana oleva tai imettävä nainen.
28. Muut potilaat, jotka tutkija on arvioinut sopimattomiksi sisällytettäviksi.