Eine Phase-I-Studie mit Euthare-155008 (ETH-155008) bei AML- und NHL-Patienten

Einschlusskriterien:

1. Mindestens 18 Jahre und < 80 Jahre alt sein.
2. Muss eine Einwilligungserklärung (ICF) unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass er oder sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, vor allen anderen studienbezogenen Bewertungen oder Verfahren an der Studie teilzunehmen, und mit den Ermittlern kommunizieren kann und ist bereit, sich an das Protokoll zu halten.

3. Hat eine histologisch oder zytologisch bestätigte rezidivierende und/oder refraktäre akute myeloische Leukämie (AML) oder ein Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) ohne verfügbare Standardtherapie oder ist kein Kandidat für eine verfügbare Standardtherapie und für wen nach Meinung des Prüfarztes experimentelle Therapie mit ETH-155008 kann von Vorteil sein. Darüber hinaus müssen die folgenden unten aufgeführten krankheitsspezifischen Kriterien erfüllt sein.

   1. Für alle indolenten NHL (Follicular Lymphoma [FL], Marginal Zone Lymphoma [MZL] und Waldenström Macroglobulinemia [WM]), die zuvor mit mindestens 2 vorherigen systemischen Therapielinien behandelt wurden, wobei mindestens 1 Linie ein Anti-Cluster des Differenzierungsantigens war 20 (Anti-CD20)-Antikörper enthaltendes Kombinationsschema. Bei chronischer lymphatischer Leukämie/kleinem lymphatischem Lymphom (CLL/SLL) ist eine vorherige Behandlung mit mindestens 2 systemischen Therapielinien erforderlich, einschließlich Bruton-Tyrosinkinase(BTK)-Inhibitoren oder B-Zell-Lymphom-2(BCL-2)-Inhibitoren.
   2. Bei Mantelzell-Lymphom (MCL) vorherige Behandlung mit mindestens 2 systemischen Therapielinien (einschließlich einer Kombinationstherapie aus Anti-CD20-Antikörpern und BTK-Inhibitoren) und keiner anderen zugelassenen Therapie, die von den Prüfärzten als geeigneter erachtet wird.
   3. Bei aggressivem B-NHL (diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom [DLBCL], hochmalignes B-Zell-Lymphom [HGBCL] und primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom [PMBCL]), Patienten, die eine Intensivtherapie oder eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation vertragen müssen in der Vergangenheit eine Standard-Zweitlinientherapie erhalten haben, aber versagt haben oder einen Rückfall erlitten haben. Wenn Patienten eine Intensivtherapie oder eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht vertragen, müssen sie in der Vergangenheit eine Standard-Erstlinientherapie erhalten haben, aber die Therapie versagt haben oder einen Rückfall erlitten haben.
   4. Für T-NHL ist es erforderlich, dass es in der Vergangenheit ohne Remission oder Rezidiv angemessen mit einer systemischen Standarddosis von Medikamenten behandelt wurde.
   5. Für AML, rezidivierende/refraktäre AML, die gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) im Jahr 2016 diagnostiziert wurde und für die keine Standardbehandlung verfügbar ist oder für die eine Standardbehandlung nicht vertragen wird; Gemäß den chinesischen Richtlinien für die Diagnose und Behandlung von rezidivierter und refraktärer akuter myeloischer Leukämie (Ausgabe 2021) ist die Definition von rezidiviert und refraktär wie folgt:
   1. Rezidivierende AML: Wiederauftreten von Leukämiezellen im peripheren Blut oder ursprünglichen Zellen im Knochenmark ≥ 5 % nach CR (außer aus anderen Gründen wie Knochenmarkregeneration nach Konsolidierungschemotherapie) oder extramedulläre Infiltration von Leukämiezellen.
   2. Refraktäre AML: anfängliche Patienten, die auf 2 Behandlungszyklen mit Standardprotokollen nicht ansprachen; Patienten mit CR-Rückfall innerhalb von 12 Monaten nach Konsolidierung und intensiver Behandlung; Patienten, die nach 12 Monaten einen Rückfall erleiden, aber nicht auf eine konventionelle Chemotherapie ansprechen; Patienten mit zwei oder mehr Rückfällen; Die extramedulläre Leukämie bleibt bestehen.
4. Für NHL sind messbare Läsionen erforderlich, die die Wirksamkeitsbewertungskriterien für Lugano-Lymphom (Cheson 2014) erfüllen (mindestens eine intranodale Läsion mit längstem Durchmesser (LDi) ﹥ 1,5 cm oder mindestens 1 extranodale Läsion LDi ﹥ 1 cm). Bei MW-Patienten sollte das Immunglobulin M(IgM) größer als 5 g/l sein. Bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) sind monoklonale B-Lymphozyten von mehr als 5 × 109/L erforderlich. Bei Patienten mit AML müssen die Stammzellen des Knochenmarks zu Studienbeginn mindestens 5 % betragen.
5. Leistungsstatusgrad der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 (Dosiseskalationskohorten) oder ≤2 (Dosisexpansionskohorten).

6. Für NHL müssen die hämatologischen Laborparameter innerhalb der folgenden Bereiche liegen. Die Werte müssen mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ohne Transfusionen oder Wachstumsfaktoren vorliegen.

   1. Hämoglobin (HB) ≥80 g/l; Im Falle einer Knochenmarkinvasion ist ein Hämoglobinwert von ≥ 60 g/l erforderlich (eine Infusion roter Blutkörperchen ist vor der ersten Verabreichung zulässig).
   2. Thrombozytenzahl (PLT) ≥75×10^9/l; Im Falle einer Knochenmarkinvasion ist eine Thrombozytenzahl von ≥50×10^9/l (50.000/μl) erforderlich.
   3. Absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC) ≥ 1,0 × 10 ^ 9 / l; Eine absolute Neutrophilenzahl von ≥ 0,75 × 10 ^ 9 / l (750 / μl) ist erforderlich, wenn eine Knochenmarkinvasion vorliegt.
7. Für AML gibt es keine Obergrenze für die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) beim Screening, sie ist jedoch vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats WBC﹤25×10^9/l erforderlich. Hinweis: Patienten mit einem Überschuss an primitiven Zellen können bis 2 Tage vor der anfänglichen Verabreichung des Studienmedikaments mit Hydroxyharnstoff behandelt werden, um WBC zu reduzieren.

8. Die Ergebnisse biochemischer Bluttests müssen innerhalb des folgenden Bereichs liegen:

   1. Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN). Wenn das Subjekt eine primäre Leberinvasion hat, sind ALT, AST ≤ 5 × ULN erforderlich.
   2. Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN. Wenn das Subjekt eine primäre Leberinvasion hat, ist TBIL ≤3×ULN erforderlich.
   3. Kreatinin-Clearance-Rate (CCr) ≥ 45 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel).
   4. Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
9. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
10. Eine Frau im gebärfähigen Alter muss beim Screening und vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein negatives Serum-beta-humanes Choriongonadotropin (beta-hCG) aufweisen.
11. Frauen müssen: a. Nicht im gebärfähigen Alter b. Im gebärfähigen Alter und - Praktizieren einer hochwirksamen, vorzugsweise anwenderunabhängigen Verhütungsmethode (Versagensrate von <1 % pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung) und Zustimmung, während der Einnahme des Studienmedikaments und bis 90 Tage danach eine hochwirksame Methode beizubehalten letzte Dosis.
12. Neben der anwenderunabhängigen, hochwirksamen Verhütungsmethode ist ein Kondom für Männer oder Frauen erforderlich. Kondome für Männer und Frauen sollten nicht zusammen verwendet werden (wegen der Gefahr des Versagens durch Reibung).
13. Ein Mann, der mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist und sich keiner Vasektomie unterzogen hat, muss sich bereit erklären, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden, z.
14. Männer oder Frauen müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Spermien oder Eizellen (Eizellen, Oozyten) zum Zwecke der assistierten Reproduktion zu spenden.
15. Muss bereit und in der Lage sein, die in der ICF und diesem Protokoll festgelegten Anforderungen und Einschränkungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Akute Promyelozytenleukämie, akute gemischte phänotypische Leukämie, akute myeloische Leukämie mit Philadelphia-Chromosom (Ph-Chromosom) positiv.
2. AML mit myeloischem Sarkom.
3. Es ist bekannt, dass das Zentralnervensystem (ZNS) beteiligt ist.
4. Frühere solide Organtransplantation.
5. Zuvor erhaltene allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation.
6. Der Patient erhielt innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verabreichung von ETH-155008 eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT).
7. Haben Sie innerhalb der letzten 2 Jahre eine aktive Autoimmunerkrankung, die eine Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten erfordert (z. B. langfristige Kortikosteroide, Methotrexat oder Tacrolimus).
8. Toxizitäten früherer Krebstherapien haben sich mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie nicht auf die Ausgangswerte oder auf Grad 1 oder weniger zurückgebildet.

9. Hat eine frühere oder aktuelle Malignität außer der Einschlussdiagnose, mit Ausnahme von:

   1. Zervixkarzinom im Stadium ⅠB oder weniger.
   2. Nicht-invasive Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut.
   3. Nicht-invasiver, oberflächlicher Blasenkrebs.
   4. Prostatakrebs mit einem aktuellen Wert des prostataspezifischen Antigens (PSA) < 0,1 ng/ml.
   5. bösartige Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes in Übereinstimmung mit dem medizinischen Monitor des Sponsors als geheilt gilt, mit minimalem Rezidivrisiko innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
   6. Jeder heilbare Krebs mit einer vollständigen Remission (CR) von > 2 Jahren Dauer.
10. Vorherige Behandlung mit einem Cyclin-abhängigen Kinase 4 und 6 (CDK4/6) oder Pim-Inhibitor.
11. Bekannte Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber ETH-155008 oder seinen Hilfsstoffen.
12. Vorherige Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie innerhalb von 2 Wochen (oder fünf Halbwertszeiten, je länger) vor der ersten Dosisbehandlung oder Behandlung mit einem Prüfpräparat gegen Krebs oder Strahlentherapie (einschließlich Prüfimpfstoffen) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung von ETH- 155008. Bei Prüfsubstanzen mit bekannter Halbwertszeit sollte es ein behandlungsfreies Fenster von mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten geben.
13. Vorherige chimäre Antigenrezeptor-T-Zell(CAR-T)-Immuntherapie innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Verabreichung von ETH-155008.

14. Kortikosteroide > 10 mg täglich Prednison-Äquivalente:

    A. Eine kurze Behandlung mit Kortikosteroiden (d. h. > 10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag für weniger als 7 Tage) ist zulässig. Inhalative oder topische Steroide und adrenale Ersatzdosen von ≤ 10 mg Prednison-Äquivalenten pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.

15. Vorgeschichte klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen innerhalb der 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    1. Korrigiertes QT-Intervall (QT-Intervall korrigiert nach der Fridericia-Formel [QTcF]) weiblich﹥470ms, männlich﹥450ms.
    2. Herzinfarkt
    3. Schwere oder instabile Angina
    4. Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen
    5. Unkontrollierte (anhaltende) Hypertonie: systolischer Blutdruck >159 mmHg; diastolischer Blutdruck > 99 mmHg
    6. Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke
    7. Venöse thromboembolische Ereignisse (d. h. Lungenembolie) innerhalb von 1 Monat vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
    8. Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III-IV)
    9. Perikarditis oder klinisch signifikanter Perikarderguss
    10. Myokarditis
    11. Endokarditis
16. Klinisch signifikante Beeinträchtigung der Lunge, insbesondere die Notwendigkeit von zusätzlichem Sauerstoff, um eine angemessene Sauerstoffversorgung aufrechtzuerhalten.
17. Unfähigkeit, Kapseln oder Tabletten zu schlucken oder Malabsorptionssyndrom, Krankheit, die die GI-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss. Wenn eine dieser Bedingungen vorliegt, sollte der Standort mit dem Sponsor besprechen, um die Berechtigung des Probanden zu bestimmen.
18. Nachweis einer aktiven viralen, bakteriellen oder unkontrollierten systemischen Pilzinfektion, die eine parenterale Behandlung innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erfordert.

19. Aktive oder chronische Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion.

    1. Eine Hepatitis-B-Infektion wird durch einen positiven Test auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) definiert.
    2. Oder HBsAg-negativ und positiv für Anti-Hepatitis-B-Core-Antigen (HBc) mit Hepatitis-B-Virus(HBV)-DNA﹥ULN
    3. Eine Hepatitis-C-Infektion wird durch eine positive Ribonukleinsäure (RNA) des Hepatitis-C-Virus (HCV) definiert.
20. Beim Screening HIV-positiv getestet.
21. Syphilitischer Antikörper positiv.
22. Trauma oder größere Operation (z. B. die eine Vollnarkose erfordert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Probanden mit geplanten chirurgischen Eingriffen, die unter örtlicher Betäubung durchgeführt werden sollen, können teilnehmen.
23. Jede schwerwiegende zugrunde liegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung (z. B. Alkohol- oder Drogenmissbrauch), Demenz oder veränderter Geisteszustand; oder Probleme, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, die geplante Behandlung am Prüfzentrum zu erhalten oder zu tolerieren, die Einverständniserklärung zu verstehen, oder die nach Ansicht des Prüfarztes gegen die Teilnahme an der Studie sprechen oder die protokollspezifischen Bewertungen verfälschen würden oder Studienergebnisse.
24. Erfordert ein verbotenes Medikament, das während der Studie nicht abgesetzt oder ersetzt oder vorübergehend unterbrochen werden kann.
25. Ein Medikament, das als Substrat für Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) innerhalb von 1 Woche (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger war) vor der Erstbehandlung verwendet wird.
26. Überaktive CYP3A4- oder P-Glykoprotein-Induktoren oder -Inhibitoren wurden innerhalb von 1 Woche (oder 5 Halbwertszeiten, falls älter) vor der Erstbehandlung angewendet.
27. Eine schwangere oder stillende Frau.
28. Andere Patienten, die vom Prüfarzt als ungeeignet für die Aufnahme beurteilt wurden.