Een fase I-onderzoek van Euthare-155008 (ETH-155008) bij AML- en NHL-patiënten

Inclusiecriteria:

1. Minstens 18 jaar en < 80 jaar oud zijn.
2. Moet een geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) ondertekenen waarin hij of zij aangeeft dat hij of zij het doel van en de vereiste procedures voor het onderzoek begrijpt en bereid is om deel te nemen aan het onderzoek voorafgaand aan enige andere onderzoekgerelateerde beoordelingen of procedures, en kan communiceren met onderzoekers en zijn bereid zijn zich aan het protocol te houden.

3. Heeft histologisch of cytologisch bevestigd recidiverende en/of refractaire acute myelocytische leukemie (AML) of non-Hodgkin-lymfoom (NHL) zonder beschikbare standaardtherapie of komt niet in aanmerking voor beschikbare standaardtherapie, en voor wie, naar de mening van de onderzoeker, experimentele therapie met ETH-155008 kan nuttig zijn. Bovendien moet aan de volgende hieronder beschreven ziektespecifieke criteria worden voldaan.

   1. Voor alle indolente NHL (folliculair lymfoom [FL], lymfoom in de marginale zone [MZL] en Waldenström macroglobulinemie [WM]), eerder behandeld met ten minste 2 eerdere lijnen van systemische therapie, waarvan ten minste 1 lijn een anticluster van differentiatieantigeen is 20 (anti-CD20) antilichaambevattend combinatieregime. Voor chronische lymfatische leukemie/klein lymfocytisch lymfoom (CLL/SLL) is voorafgaande behandeling met ten minste 2 lijnen systemische therapie, waaronder Bruton's tyrosinekinase(BTK)-remmers of B-cellymfoom-2(BCL-2)-remmers, vereist.
   2. Voor mantelcellymfoom (MCL), eerdere behandeling met ten minste 2 lijnen van systemische therapie (inclusief een combinatieregime van anti-CD20-antilichamen en BTK-remmers) en geen andere goedgekeurde therapie die door de onderzoekers geschikter wordt geacht.
   3. Voor agressieve B-NHL (diffuus grootcellig B-cellymfoom [DLBCL], zeer kwaadaardig B-cellymfoom [HGBCL] en primair mediastinaal grootcellig B-cellymfoom [PMBCL]), patiënten die intensieve therapie of autologe hematopoëtische stamceltransplantatie kunnen verdragen moeten in het verleden standaard tweedelijnsbehandeling hebben gekregen, maar hebben gefaald of zijn teruggevallen. Als patiënten intensieve therapie of autologe hematopoëtische stamceltransplantatie niet kunnen verdragen, moeten ze in het verleden standaard eerstelijnstherapie hebben gekregen, maar de therapie is mislukt of is teruggevallen.
   4. Voor T-NHL is vereist dat het in het verleden adequaat is behandeld met een systemische standaarddosis geneesmiddelen zonder remissie of recidief.
   5. Voor AML, recidiverende/refractaire AML gediagnosticeerd volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) in 2016, waarvoor geen standaardbehandeling beschikbaar is of waarvoor de standaardbehandeling niet wordt getolereerd; Volgens de Chinese richtlijnen voor de diagnose en behandeling van recidiverende en refractaire acute myeloïde leukemie (editie 2021), is de definitie van recidiverend en refractair als volgt:
   1. Recidiverende AML: herhaling van leukemiecellen in perifeer bloed of originele cellen in beenmerg ≥ 5% na CR (behalve om andere redenen zoals beenmergregeneratie na consolidatiechemotherapie) of extramedullaire leukemiecelinfiltratie.
   2. Refractaire AML: initiële patiënten die niet reageerden op 2 behandelingskuren met standaardprotocollen; Patiënten met recidief CR binnen 12 maanden na consolidatie en intensieve behandeling; Patiënten die na 12 maanden terugvallen maar niet reageren op conventionele chemotherapie; Patiënten met twee of meer recidieven; Extramedullaire leukemie blijft bestaan.
4. Voor NHL zijn meetbare laesies vereist die voldoen aan de beoordelingscriteria voor de werkzaamheid voor Lugano-lymfoom (Cheson 2014) (ten minste één intranodulaire laesie met de langste diameter (LDi)﹥1,5 cm, of ten minste één extranodale laesie LDi﹥1 cm). Voor WM-patiënten moet immunoglobuline M(IgM) groter zijn dan 5g/L. Voor patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) zijn monoklonale B-lymfocyten groter dan 5×109/l vereist. Voor patiënten met AML moeten de oercellen van het beenmerg bij baseline ten minste 5% zijn.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatusgraad van 0 of 1 (dosisescalatiecohorten) of ≤2 (dosisexpansiecohorten).

6. Voor NHL moeten de laboratoriumparameters voor hematologie binnen de volgende bereiken liggen. Waarden moeten zonder transfusies of groeifactoren zijn gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel,

   1. Hemoglobine (HB) ≥80g/L; In geval van beenmerginvasie is hemoglobine ≥60 g/l vereist (infusie van rode bloedcellen is toegestaan ​​voorafgaand aan de eerste toediening).
   2. Aantal bloedplaatjes (PLT) ≥75×10^9/L; In geval van beenmerginvasie is het aantal bloedplaatjes ≥50×10^9/L (50.000/μL) vereist.
   3. Absoluut aantal neutrofiele granulocyten (ANC) ≥1,0×10^9/L; Absoluut aantal neutrofielen ≥0,75×10^9/L (750/μL) is vereist als beenmerginvasie aanwezig is.
7. Voor AML is er geen bovengrens voor het aantal witte bloedcellen (WBC) bij screening, maar het is vereist vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel WBC﹤25×10^9/L. Opmerking: Proefpersonen met een overmaat aan primitieve cellen kunnen worden behandeld met hydroxyurea tot 2 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel om WBC te verminderen.

8. De resultaten van biochemische bloedtesten moeten binnen het volgende bereik liggen:

   1. Aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT) ≤2,5×bovengrens van normaal (ULN). Als de proefpersoon primaire leverinvasie heeft, is ALAT, ASAT ≤5×ULN vereist.
   2. Totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5×ULN. Als de proefpersoon primaire leverinvasie heeft, is TBIL ≤3×ULN vereist.
   3. Creatinineklaring (CCr) ≥45 ml/min (Cockcroft-Gault-formule).
   4. Protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5×ULN.
9. Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
10. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd moet een negatief serum bèta-humaan choriongonadotrofine (bèta-hCG) hebben bij de screening en voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Vrouwen moeten: a. Niet in de vruchtbare leeftijd b. Kan zwanger worden en - Een zeer effectieve, bij voorkeur gebruikersonafhankelijke anticonceptiemethode toepassen (faalpercentage van <1% per jaar bij consequent en correct gebruik) en stemt ermee in een zeer effectieve methode te blijven gebruiken tijdens het ontvangen van het onderzoeksgeneesmiddel en tot 90 dagen daarna laatste dosis.
12. Naast de gebruikersonafhankelijke, zeer effectieve anticonceptiemethode is een mannen- of vrouwencondoom vereist. Mannencondooms en vrouwencondooms mogen niet samen worden gebruikt (vanwege het risico van falen door wrijving).
13. Een man die seksueel actief is met een vrouw die zwanger kan worden en geen vasectomie heeft ondergaan, moet ermee instemmen een barrièremethode voor anticonceptie te gebruiken, bijv.
14. Mannen of vrouwen moeten ermee instemmen geen sperma of eicellen (eicellen, oöcyten) te doneren voor geassisteerde voortplanting tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. Moet bereid en in staat zijn om zich te houden aan de vereisten en beperkingen die zijn gespecificeerd in de ICF en dit protocol.

Uitsluitingscriteria:

1. Acute promyelocytische leukemie, acute gemengde fenotypische leukemie, acute myeloïde leukemie met Philadelphia-chromosoom (Ph-chromosoom) positief.
2. AML met myeloïde sarcoom.
3. Het is bekend dat het centrale zenuwstelsel (CZS) erbij betrokken is.
4. Eerdere solide orgaantransplantatie.
5. Eerder allogene hematopoietische stamceltransplantatie ondergaan.
6. De patiënt onderging autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste toediening van ETH-155008.
7. U heeft de afgelopen 2 jaar een actieve auto-immuunziekte die behandeling met systemische immunosuppressiva vereist (d.w.z. langdurige corticosteroïden, methotrexaat of tacrolimus).
8. Toxiciteiten van eerdere antikankertherapieën zijn niet verdwenen naar de uitgangsniveaus of naar graad 1 of lager, behalve voor alopecia en perifere neuropathie.

9. Heeft in het verleden of op dit moment maligniteit gekend anders dan inclusiediagnose, met uitzondering van:

   1. Cervicaal carcinoom van stadium ⅠB of lager.
   2. Niet-invasieve basaalcel- of plaveiselcelcarcinomen.
   3. Niet-invasieve, oppervlakkige blaaskanker.
   4. Prostaatkanker met een actueel prostaatspecifiek antigeen (PSA)-niveau < 0,1 ng/ml.
   5. maligniteit die naar de mening van de onderzoeker, met instemming van de medische monitor van de sponsor, wordt beschouwd als genezen met een minimaal risico op herhaling binnen 1 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
   6. Elke geneesbare kanker met een volledige respons (CR) van > 2 jaar.
10. Voorafgaande behandeling met een cycline-afhankelijke kinase 4 en 6 (CDK4/6) of Pim-remmer.
11. Bekende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor ETH-155008 of zijn hulpstoffen.
12. Voorafgaande chemotherapie of gerichte therapie binnen 2 weken (of vijf halfwaardetijden, wat langer is) voorafgaand aan de eerste doseringsbehandeling, of behandeling met een antikankermiddel in onderzoek of radiotherapie (inclusief onderzoeksvaccins) binnen 4 weken vóór de eerste toediening van ETH- 155008. Voor geneesmiddelen in onderzoek waarvan de halfwaardetijd bekend is, moet er een behandelingsvrije periode zijn van ten minste 2 weken of 5 halfwaardetijden.
13. Eerdere chimere antigeenreceptor T-cel (CAR-T) immunotherapie binnen 12 weken vóór de eerste toediening van ETH-155008.

14. Corticosteroïden >10 mg dagelijkse prednison-equivalenten:

    A. Een korte kuur (d.w.z. >10 mg prednison-equivalenten per dag gedurende minder dan 7 dagen) met corticosteroïden is toegestaan. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende doses ≤10 mg dagelijkse prednison-equivalenten zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.

15. Voorgeschiedenis van klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen binnen de 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, inclusief maar niet beperkt tot:

    1. Gecorrigeerd QT-interval (QT-interval gecorrigeerd met de Fridericia-formule [QTcF]) vrouw﹥470 ms, man﹥450 ms.
    2. Myocardinfarct
    3. Ernstige of onstabiele angina pectoris
    4. Klinisch significante hartritmestoornissen
    5. Ongecontroleerde (aanhoudende) hypertensie: systolische bloeddruk >159 mmHg; diastolische bloeddruk >99 mmHg
    6. Beroerte of voorbijgaande ischemische aanval
    7. Veneuze trombo-embolische voorvallen (d.w.z. longembolie) binnen 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
    8. Congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III-IV)
    9. Pericarditis of klinisch significante pericardiale effusie
    10. Myocarditis
    11. Endocarditis
16. Klinisch significant longcompromis, met name de behoefte aan aanvullende zuurstof om voldoende zuurstof te behouden.
17. Niet in staat zijn capsules of tabletten door te slikken of malabsorptiesyndroom, ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk aantast, of resectie van de maag of dunne darm, symptomatische inflammatoire darmziekte of colitis ulcerosa, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie. Als een van deze voorwaarden bestaat, moet de site dit bespreken met de sponsor om te bepalen of het onderwerp in aanmerking komt.
18. Bewijs van actieve virale, bacteriële of ongecontroleerde systemische schimmelinfectie die parenterale behandeling vereist binnen 2 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

19. Actieve of chronische infectie met hepatitis B of hepatitis C.

    1. Hepatitis B-infectie wordt gedefinieerd door een positieve test voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)
    2. Of HBsAg negatief en positief voor anti-hepatitis B-kernantigeen (HBc) met hepatitis B-virus(HBV) DNA﹥ULN
    3. Hepatitis C-infectie wordt gedefinieerd door een positief hepatitis C-virus (HCV) ribonucleïnezuur (RNA).
20. Hiv-positief getest bij screening.
21. Syfilitisch antilichaam positief.
22. Trauma of grote operatie (bijv. waarvoor algehele anesthesie nodig is) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: proefpersonen met geplande chirurgische ingrepen die onder plaatselijke verdoving moeten worden uitgevoerd, mogen deelnemen.
23. Elke ernstige onderliggende medische of psychiatrische aandoening (bijv. alcohol- of drugsmisbruik), dementie of veranderde mentale toestand; of elk probleem dat het vermogen van de proefpersoon zou belemmeren om de geplande behandeling op de onderzoekslocatie te ontvangen of te verdragen, om geïnformeerde toestemming te begrijpen, of dat naar de mening van de onderzoeker een contra-indicatie zou vormen voor deelname aan het onderzoek of de in het protocol gespecificeerde beoordelingen zou verstoren of resultaten van het onderzoek.
24. Vereist een verboden medicatie die tijdens het onderzoek niet kan worden stopgezet of vervangen, of tijdelijk kan worden onderbroken.
25. Een geneesmiddel dat wordt gebruikt als substraat voor cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) binnen 1 week (of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste behandeling.
26. Overactieve CYP3A4- of P-glycoproteïne-inductoren of -remmers werden gebruikt binnen 1 week (of 5 halfwaardetijden, indien ouder) voorafgaand aan de eerste behandeling.
27. Een vrouw die zwanger is of borstvoeding geeft.
28. Andere patiënten beoordeeld door de onderzoeker als ongeschikt voor opname.