治療抵抗性統合失調症における心血管代謝プロファイルに関するアリピプラゾールのアドオン：RCT

統合失調症 (SCZ) は、慢性的な重度の精神疾患であり、通常は絶え間ない経過をたどり、全体的な社会的職業的悪化を伴います。 SCZ およびその他の重度の精神疾患の患者は、一般集団と比較して、心血管疾患、体重増加、肥満、脂質異常症、真性糖尿病、およびメタボリック シンドロームなどの身体的罹患率が高くなります。 SCZ 患者の平均余命は、心血管疾患のため、一般集団よりも約 20 年短くなっています。 SCZ患者では、3人に1人がメタボリックシンドローム、2人に1人が過体重、5人に1人が高血糖、5人に2人が脂質異常症であることがデータから示唆されています。 SCZ 患者の治療に使用されるオランザピンやクロザピンなどの非定型抗精神病薬は、肥満、メタボリック シンドローム、その他の心血管合併症との関連性が最も高い。 SCZ 患者のかなりの割合 (25%) は、抗精神病薬に対する反応が乏しく、最終的にはクロザピン治療が必要になる傾向があります。 クロザピンは、治療抵抗性統合失調症 (TRS) に対して米国 FDA が承認した唯一の治療薬ですが、クロザピンを長期間使用している患者の約 28 ～ 45% は、最終的に治療過程でメタボリック シンドロームを発症する傾向があります。 したがって、クロザピン誘発メタボリックシンドロームの治療のためにクロザピンと組み合わせて使用​​できる薬物を探索する必要がある。 経口血糖降下薬であるメトホルミンは、2 型糖尿病および抗精神病薬誘発性メタボリック シンドロームの治療に推奨されています。 クロザピンを服用しているメタボリック シンドロームの TRS 患者に関する 4 つの RCT のメタアナリシスでは、メトホルミンの追加が、メタボリック シンドロームの軽減においてプラセボよりも優れた有効性を一貫して有することがわかっています。 しかし、メトホルミンの使用は無症候性乳酸アシドーシスを引き起こすため、腎機能検査と血清B12の綿密なモニタリングが必要なため、肝機能障害、心不全、慢性腎臓病の患者には使用をお勧めしません. 抗精神病薬誘発性メタボリック シンドロームに対するメトホルミン治療の正確な期間には一貫性がありません。 したがって、クロザピン関連の代謝副作用を軽減し、治療抵抗性のシナリオで精神病理学に有益な効果をもたらす代替手段を探す必要があります。 部分的 D2 アゴニストでシナプス後 D2 アンタゴニストであるアリピプラゾールは、TRS の成功した増強剤として使用されています。 メタボリック シンドロームを伴う統合失調症の患者では、4 つの RCT のメタアナリシスでメタボリック シンドロームの軽減において、アドオンのアリピプラゾールがプラセボよりも優れていることがわかっています。 彼らは、CRP、インスリン抵抗性 (HOMA IR)、LDL/TG 比などの生化学的パラメーターを、結果を実証する結果として測定しました。

この研究では、研究者は、メタボリックシンドロームを伴うクロザピンに対するTRS患者の代謝パラメーターの減少におけるアリピプラゾールへの添加の効果を評価したいと考えています。 私たちの研究では、研究者は QRISK3 スコアの変化と、LDL/HDL 比、hs CRP、インスリン抵抗性 (HOMA IR)、および空腹時血糖値の変化による代謝パラメーターを計算することにより、心血管リスクを測定します。

3. 研究仮説: 帰無仮説: クロザピンとメタボリック シンドロームの TRS の研究グループ間の心血管リスク スコアの変化に有意差はありません。

対立仮説：メタボリック シンドロームを伴うクロザピンの TRS では、研究グループ間で心血管リスク スコアの変化に有意差があるでしょう。

4. 目的: 主な目的

1. メタボリックシンドロームを伴うクロザピンを使用している TRS 患者の 6 か月間の Q RISK 3 スコアの変化に関して、心臓代謝プロファイルに対する追加のアリピプラゾールの効果を評価すること。

セカンダリ

1. メタボリック シンドロームを伴うクロザピンを使用している TRS 患者における 6 か月間の LDL/HDL 比の変化に関して、アドオン アリピプラゾールの効果を評価すること。
2. メタボリック シンドロームを伴うクロザピンを使用している TRS 患者のインスリン抵抗性 (HOMA IR) に対するアリピプラゾールとメトホルミンの追加の効果を 6 か月間評価すること。
3. メタボリック シンドロームを伴うクロザピンを使用している TRS 患者の hs-CRP に対するアリピプラゾールとメトホルミンの追加の効果を 6 か月間評価する
4. 報告された有害事象に関して、クロザピン、アリピプラゾールおよびメトホルミンの安全性を評価すること。

方法論:

研究集団と適格性研究集団は、クロザピン単剤療法のTRS（TRRIPコンセンサス基準）を有する60人の患者で構成され、ブバネシュワールの全インド医科学研究所の精神科の入院または外来部門に通っています。

使用するツール:

1. QRISK3 2018 アルゴリズム - 今後 10 年間の心血管リスクを計算するために使用されます。 リスクは、年齢、身長、BMI、体重、脂質プロファイル、狭心症、CKD、片頭痛などの過去の病歴などの情報を入力した後、25 歳から 84 歳までの年齢層の参加者について計算されます。
2. LDL/HDL 比率 - 脂質プロファイル レベルから計算されます。
3. インスリン抵抗性 (HOMA IR) - インスリン抵抗性の恒常性モデル評価 (HOMA IR) によると、インスリン抵抗性は、血清インスリンレベルと空腹時グルコースレベルから計算されます。
4. hs CRP - ELISAで測定します
5. PANSS スケール - 統合失調症の陽性陰性症状スケールは、統合失調症患者の陽性症状、陰性症状、および一般的な精神病理の重症度を測定するために使用されます。
6. CGI-SCH スケール - 統合失調症の臨床全体印象は、ベースラインの病気の重症度、全体的な改善、有効性指数を測定するスケールです。

7. ダイエット履歴アンケート - 過去 12 か月間の個人のダイエット履歴を知るために成人に使用される 144 項目のアンケートです。 スケールは、研究グループ間で参加者の食事を標準化するために使用されています。

   研究デザイン

   • 提案された研究は、6か月以上クロザピン治療を受けているTRS患者を対象に実施される並行群、非盲検、無作為化、対照試験です。 精神科OPDに参加しているクロザピンのTRS患者は、NCEP ATP III定義を使用してメタボリックシンドロームについてスクリーニングされ、メタボリックシンドロームと診断された患者が研究に登録されます。 サンプルのうち、包含および除外基準を満たす60人の患者が研究のために募集されます。 この研究は、ブバネシュワールの AIIMS の精神科で 12 か月にわたって実施されます。 書面によるインフォームドコンセントは、研究の目的と手順を詳細に説明した後、法定代理人 (LAR) から取得されます。 詳細な病歴、関連する社会人口統計学的および臨床データは、構造化された症例記録フォーム (CRF) に収集されます。 ベースラインでは、QRISK3 を適用して 10 年間の心血管リスク スコアを測定します。 血清インスリンレベル（インスリン抵抗性を計算するため）、高感度C反応性タンパク質（hs CRP）をELISA法で測定します。 空腹時血漿グルコース、および脂質プロファイル（総コレステロール、トリグリセリド、LDL、HDL）レベルが測定されます。 すべての参加者の食事を標準化するために、研究者はベースラインでダイエット履歴アンケートを使用して、過去1年間の人の食事を評価します. PANSS および CGI-SCH は、病気のベースライン重症度を判断するために投与されます。
   • 研究サンプルは、コンピューターで生成された乱数によって 1:1 の割り当て比率で無作為化され、各グループは 30 人の患者で構成されます。 グループ1は、進行中のクロザピンおよびメトホルミン500mgを1日2回の治療とともに、1日10mgの用量で追加のアリピプラゾールを受け取ります。 グループ 2 は、継続中のクロザピンと一緒に、通常どおりメトホルミン 500 mg を 1 日 2 回投与されます。
   • 研究集団では、各グループ内のスコアの変化を評価し、2 つのグループ間の変化を比較するために、PANSS、および CGI-SCH を 3 か月および 6 か月の終わりに再投与します。
   • ダイエット履歴アンケートは、6か月後にすべての参加者に投与されます。
   • QRISK 3、血清インスリン、hs CRP、脂質プロファイル、FBS は、2 つのグループ間の変化を記録するために、ベースラインと 6 か月の終わりに投与されます。
   • QRISK 3、PANSS、および CGI-SCH を使用した治療前後の評価は精神科医が行い、血清インスリン、CRP は薬理学者が行います。 両方の結果評価者は、治療の割り当てを知らされません。

   調査期間 - 調査は 12 か月間実施されます。 介入の詳細 標準治療 このグループに無作為に割り付けられた患者は、メトホルミン 500mg とともに 1 日 2 回、通常用量のクロザピンを投与されます。

   アリピプラゾールの追加 アリピプラゾール群に無作為に割り付けられた患者は、クロザピンおよびメトホルミン 500 mg と一緒に、24 週間の研究期間中、1 日 10 mg の安定した用量でアリピプラゾールを 1 日 2 回投与されます。

8. 統計分析：

   連続変数 (血清インスリン、血清 hs CRP) は、平均と標準偏差、およびカテゴリ データをパーセンテージで示します。 スチューデント t 検定、対応のある t 検定、ANOVA がパラメトリック データに適用され、Mann-Whitney および Wilcoxon の符号付き順位検定がノンパラメトリック データに適用されます。 カテゴリ データの場合、Fischer の正確確率検定が使用されます。 統計ソフトウェア SPSS Version 22.0 を使用し、p< 0.05 を統計的に有意と見なします。

   サンプル サイズの計算: サンプル サイズの計算は、本研究の主要な結果の尺度である心血管リスク スコアリング (QRISK3) の予想差に基づいて行われました。 グループあたり 23 のサンプル サイズは、標準偏差を 6.0、有意水準 0.05 と見なして、グループ間の心血管リスク スコアリング (QRISK3) で 5% の差を検出するために 80% の検出力を達成できます。 25% の減少率を考慮すると、1 グループあたり 30 人の患者が募集されます。

9. ノベルティ/イノベーション:

メタボリック シンドロームは新たな状態であり、TRS ではより顕著です。 TRS の管理はそれ自体が困難な問題であり、唯一の選択肢はクロザピンであり、緊急のメタボリック シンドロームの治療のため、その使用はさらに制限されています。 さまざまなランダム化プラセボ対照試験から得られた既存の文献では、TRS におけるメタボリック シンドロームの治療の選択肢は限られています。 本試験では、メタボリックシンドロームを伴うクロザピンを服用しているTRS患者のさまざまな代謝パラメーターに対するアリピプラゾールの有効性と安全性を評価します。

10. 研究の適用性/関連性:

1. アウトカム指標がアリピプラゾールの追加で有意な改善を示した場合、アリピプラゾールの追加は、クロザピンのTRS患者のメタボリックシンドロームの治療オプションと見なすことができます.
2. アリピプラゾールは、TRS の場合にクロザピンと共に効果的な増強剤として使用されているため、単剤はメタボリック シンドロームを軽減するだけでなく、症状プロファイルの軽減にも効果的であり、それによってポリファーマシーを軽減します。
3. アリピプラゾールを追加すると、症状を抑えるためにクロザピンの投与量を減らすこともでき、それによってクロザピンの投与量に関連する他の副作用を減らすことができます。