Doplněk aripiprazolu na kardiometabolický profil v léčbě rezistentní schizofrenie: RCT

Schizofrenie (SCZ) je chronické těžké duševní onemocnění, které má obvykle neustupující průběh a je spojeno s hrubým sociálním zhoršením povolání. U pacientů se SCZ a jinými těžkými duševními chorobami je ve srovnání s běžnou populací vyšší prevalence fyzické morbidity, jako jsou kardiovaskulární onemocnění, přibírání na váze, obezita, dyslipidémie, diabetes mellitus a metabolický syndrom. Očekávaná délka života pacientů s SCZ je v důsledku kardiovaskulární morbidity zkrácena přibližně o 20 let než u běžné populace. U pacientů s SCZ data naznačují, že 1 ze 3 pacientů má metabolický syndrom, 1 ze 2 pacientů má nadváhu, 1 z 5 má významnou hyperglykémii a 2 z každých 5 pacientů má dyslipidémii. Atypická antipsychotika jako Olanzapin a Clozapin používaná k léčbě pacientů se SCZ mají nejvyšší souvislost s obezitou, metabolickým syndromem a dalšími kardiovaskulárními komplikacemi. Významné procento (25 %) pacientů s SCZ má tendenci vykazovat špatnou odpověď na antipsychotika, případně vyžadující léčbu klozapinem. Klozapin je jediná léčba schizofrenie rezistentní na léčbu (TRS) schválená americkým úřadem FDA, ale asi 28–45 % pacientů dlouhodobě užívajících klozapin má nakonec sklon k rozvoji metabolického syndromu v průběhu léčby. Existuje tedy potřeba hledat léky, které lze použít v kombinaci s klozapinem pro léčbu klozapinem indukovaného metabolického syndromu. Metformin, perorální hypoglykemikum, byl doporučenou léčbou u diabetes mellitus 2. typu a také u metabolického syndromu vyvolaného antipsychotiky. V metaanalýze 4 RCT u pacientů s TRS léčených klozapinem s metabolickým syndromem bylo zjištěno, že přídavný metformin má konzistentně vyšší účinnost než placebo při snižování metabolického syndromu. Užívání metforminu však způsobuje subklinickou laktátovou acidózu, a proto se jeho použití nedoporučuje u pacientů s poškozením jater, srdečním selháním a chronickým onemocněním ledvin, protože vyžaduje pečlivé sledování testů renálních funkcí a sérového B12. Přesné trvání léčby metforminem u metabolického syndromu vyvolaného antipsychotiky bylo nekonzistentní. Existuje tedy potřeba hledat alternativu, která může snížit metabolické vedlejší účinky spojené s klozapinem spolu s prospěšnými účinky na psychopatologii ve scénářích rezistentních na léčbu. Aripiprazol, parciální D2 agonista a postsynaptický D2 antagonista, se používá jako úspěšné augmentační činidlo u TRS. U pacientů se schizofrenií s metabolickým syndromem bylo v metaanalýze 4 RCT zjištěno, že přídatná léčba Aripiprazolem je lepší než placebo ve snížení metabolického syndromu. Změřili biochemické parametry, jako je CRP, inzulínová rezistence (HOMA IR), poměr LDL/TG jako výsledná měřítka k doložení svých zjištění.

V této studii by výzkumníci chtěli vyhodnotit účinek add na aripiprazol na snížení metabolických parametrů u pacientů s TRS na klozapinu s metabolickým syndromem. V naší studii by vyšetřovatelé měřili kardiovaskulární riziko výpočtem změny skóre QRISK3 a metabolických parametrů změnou poměru LDL/HDL, hs CRP, inzulínové rezistence (HOMA IR) a plazmatické hladiny glukózy nalačno.

3. HYPOTÉZA VÝZKUMU: Nulová hypotéza: Mezi sledovanými skupinami v TRS na klozapinu s metabolickým syndromem nebude významný rozdíl ve změně skóre kardiovaskulárního rizika.

Alternativní hypotéza: Mezi sledovanými skupinami u TRS na klozapinu s metabolickým syndromem bude významný rozdíl ve změně skóre kardiovaskulárního rizika.

4. CÍLE: Primární

1. Zhodnotit účinek přídavné léčby Aripiprazolem na kardiometabolický profil z hlediska změny skóre Q RISK 3 po dobu 6 měsíců u pacientů s TRS na klozapinu s metabolickým syndromem.

Sekundární

1. Vyhodnotit účinek přídavné léčby Aripiprazolem z hlediska změny poměru LDL/HDL v průběhu 6 měsíců u pacientů s TRS na klozapinu s metabolickým syndromem.
2. Vyhodnotit účinek přídavné léčby Aripiprazol versus Metformin na inzulínovou rezistenci (HOMA IR) po dobu 6 měsíců u pacientů s TRS na klozapinu s metabolickým syndromem.
3. Zhodnotit účinek přídavné léčby Aripiprazol versus Metformin na hs-CRP po dobu 6 měsíců u pacientů s TRS na klozapinu s metabolickým syndromem
4. Vyhodnotit bezpečnost klozapinu, aripiprazolu a metforminu z hlediska hlášených nežádoucích účinků.

METODOLOGIE:

Studijní populace a způsobilost Studijní populace bude tvořit 60 pacientů s TRS (konsenzuální kritéria TRRIP) na monoterapii klozapinem, kteří navštěvují lůžkové nebo ambulantní oddělení psychiatrie, All India Institute of Medical Sciences, Bhubaneswar.

Nástroje, které se mají použít:

1. Algoritmus QRISK3 2018 - slouží k výpočtu kardiovaskulárního rizika v nadcházejících 10 letech. Riziko se počítá pro účastníky ve věkové skupině 25 až 84 let po zadání informací, jako je věk, výška, BMI, váha, lipidový profil, anamnéza anginy pectoris, CKD, migréna atd.
2. Poměr LDL/HDL – bude vypočítán z hladin lipidového profilu.
3. Inzulinová rezistence (HOMA IR) - Podle Homeostatického modelového hodnocení inzulinové rezistence (HOMA IR) se inzulinová rezistence vypočítává z hladiny inzulinu v séru a hladiny glukózy nalačno.
4. hs CRP- Bude měřeno testem ELISA
5. Škála PANSS- Škála pozitivních negativních symptomů pro schizofrenii se používá k měření závažnosti pozitivních symptomů, negativních symptomů a obecné psychopatologie u pacientů se schizofrenií.
6. CGI-SCH scale – Clinical Global Impression pro schizofrenii je stupnice, která měří základní závažnost onemocnění, globální zlepšení a index účinnosti.

7. Dotazník o dietě – je to dotazník o 144 položkách, který se používá u dospělých ke zjištění dietní historie člověka za posledních 12 měsíců. Škála byla použita za účelem standardizace stravy účastníků mezi studijními skupinami.

   Studovat design

   • Navrhovaná studie je paralelní, otevřená, randomizovaná, kontrolovaná studie, která bude provedena u pacientů s TRS na léčbě klozapinem po dobu delší než 6 měsíců. Pacienti s TRS užívající klozapin, navštěvující psychiatrickou OPD, budou vyšetřeni na metabolický syndrom pomocí definice NCEP ATP III a do studie budou zařazeni ti, kteří jsou diagnostikováni jako metabolický syndrom. Ze vzorku bude do studie přijato 60 pacientů splňujících kritéria pro zařazení a vyloučení. Studie bude probíhat na katedře psychiatrie, AIIMS, Bhubaneswar, po dobu 12 měsíců. Písemný informovaný souhlas bude převzat od zákonného zástupce (LAR) po podrobném vysvětlení cílů a postupu studie. Podrobná historie, relevantní sociodemografická a klinická data budou shromážděna ve formě strukturovaného případového záznamu (CRF). Na začátku bude QRISK3 aplikován na měření 10letého skóre kardiovaskulárního rizika. Hladina inzulinu v séru (pro výpočet inzulinové rezistence), vysoce citlivý C reaktivní protein (hs CRP) bude měřena technikou ELISA. Bude měřena hladina plazmatické glukózy nalačno a lipidového profilu (celkový cholesterol, triglyceridy, LDL, HDL). Aby bylo možné standardizovat stravu všech účastníků, vyšetřovatelé použijí na začátku dotazník Diet History Questionnaire, který hodnotí stravu osoby za poslední rok. K určení základní závažnosti onemocnění budou podávány PANSS a CGI-SCH.
   • Vzorek studie bude randomizován počítačově generovanými náhodnými čísly v alokačním poměru 1:1, přičemž každá skupina bude obsahovat 30 pacientů. Skupina 1 bude dostávat doplňkovou léčbu Aripiprazolem v dávce 10 mg/den spolu s pokračující léčbou klozapinem a metforminem 500 mg dvakrát denně. Skupina 2 bude dostávat léčbu jako obvykle Metformin 500 mg dvakrát denně spolu s pokračující přípravou Clozapin.
   • Ve studované populaci budou PANSS a CGI-SCH znovu podávány na konci 3 měsíců a 6 měsíců, aby se vyhodnotila změna skóre v každé skupině a aby se porovnala změna mezi těmito dvěma skupinami.
   • Po 6 měsících bude všem účastníkům zaslán dotazník o dietní historii.
   • QRISK 3, sérový inzulin, hs CRP, lipidový profil, FBS budou podávány na začátku a na konci 6. měsíce, aby bylo možné vyhodnotit změny mezi těmito dvěma skupinami.
   • Hodnocení před a po léčbě pomocí QRISK 3, PANSS a CGI-SCH bude provádět psychiatr a sérový inzulin, CRP bude proveden farmakologem. Oba hodnotitelé výsledků budou slepí k alokaci léčby.

   Délka studie - Studie bude probíhat po dobu 12 měsíců. PODROBNOSTI INTERVENCÍ Standardní péče Pacienti, kteří jsou randomizováni do této skupiny, dostanou klozapin v obvyklé dávce spolu s metforminem 500 mg dvakrát denně.

   Přidejte aripiprazol Pacienti, kteří jsou randomizováni do skupiny s aripiprazolem, budou dostávat aripiprazol ve stabilní dávce 10 mg/den během období studie, která trvá 24 týdnů, spolu s klozapinem a metforminem 500 mg dvakrát denně.

8. Statistická analýza:

   Spojité proměnné (sérový inzulín, sérový hs CRP) budou prezentovány jako průměr a standardní odchylka a kategorická data v procentech. Studentský t-test, párový t-test, ANOVA budou aplikovány na parametrická data a Mann-Whitney a Wilcoxonův znaménkový rank test budou aplikovány na neparametrická data. Pro kategorická data bude použit Fischerův exaktní test. Bude použit statistický software SPSS verze 22.0 a p<0,05 bude považováno za statisticky významné.

   Výpočet velikosti vzorku: Výpočet velikosti vzorku byl proveden na základě očekávaného rozdílu ve skóre kardiovaskulárního rizika (QRISK3), což je primární měřítko výsledku naší studie. Velikost vzorku 23 na skupinu může dosáhnout síly 80 % pro detekci rozdílu 5 % ve skóre kardiovaskulárního rizika (QRISK3) mezi skupinami, které považují směrodatnou odchylku za 6,0 a hladinu významnosti 0,05. Vzhledem k míře opotřebení 25 % bude přijato 30 pacientů na skupinu.

9. Novinka/inovace:

Metabolický syndrom je nově se objevující stav a je výraznější u TRS. Léčba TRS je sama o sobě náročným problémem, kde jedinou možností je klozapin, jehož použití je dále omezeno z důvodu metabolického syndromu vzniklého při léčbě. V existující literatuře získané z různých randomizovaných placebem kontrolovaných studií existuje omezená možnost léčby metabolického syndromu u TRS. Tato studie bude hodnotit účinnost a bezpečnost aripiprazolu na různé metabolické parametry u pacientů s TRS na klozapinu s metabolickým syndromem.

10. Použitelnost/relevance studie:

1. Pokud výsledky měření ukazují významné zlepšení s přidáním Aripiprazolu, pak lze přidání Aripiprazolu zvážit jako možnost léčby metabolického syndromu u pacientů s TRS na klozapinu.
2. Aripiprazol byl použit jako úspěšná augmentační látka s klozapinem v případech TRS, takže jediná látka bude účinná nejen při snižování metabolického syndromu, ale také při redukci profilu symptomů, čímž se snižuje polyfarmacie.
3. Přidání aripiprazolu může také snížit dávku klozapinu pro kontrolu symptomů, čímž se sníží další nežádoucí účinky související s dávkou klozapinu.